A determinação do endótipo como base para um tratamento orientado

Em particular, a rinossinusite crónica com polipose nasal (RSCwNP) está frequentemente associada a um elevado nível de sofrimento e são necessárias estratégias terapêuticas personalizadas. Através de uma melhor compreensão da génese imunológica e inflamatória dos pólipos nasais, é agora possível não só removê-los cirurgicamente, mas também intervir diretamente nos processos inflamatórios com base na determinação do endótipo. Neste caso, os medicamentos biológicos para casos graves de RSCcPN desempenham um papel cada vez mais importante.

Se a inflamação dos seios nasais se prolongar por mais de 12 semanas sem resolução completa dos sintomas, designa-se por rinossinusite crónica (RSC). A terapia é muitas vezes uma tentativa e erro, com procedimentos demorados até a condição melhorar, de acordo com o Prof. Dr. Philippe Gevaert (MD, PhD), Departamento de Otorrinolaringologia, Universidade de Ghent (Bélgica) [1,8]. O orador salientou que alguns indicadores fenotípicos podem ser utilizados para reduzir a probabilidade de se tratar de uma RSC com ou sem pólipos nasais**. Enquanto que a RSC sem pólipos nasais (RSCsNP) está frequentemente associada a cefaleias, pressão/dor facial, obstrução nasal (“nariz entupido”), gotejamento pós-nasal (produção excessiva de muco na mucosa nasal) e, ocasionalmente, disfunção olfactiva, os doentes com polipose nasal (RSCwNP) caracterizam-se por obstrução nasal e perda completa do olfato, enquanto que as cefaleias e a dor facial são raras. Uma vez que a RSC também pode estar associada a outras doenças pneumológicas, como a asma, a fenotipagem por si só não é suficiente para determinar a fisiopatologia, sendo necessárias mais investigações. É aqui que entra em ação a determinação do endótipo de amostras de tecido; graças aos resultados de estudos correspondentes, sabe-se agora que são possíveis mais descobertas relevantes para a terapia [1].

** Os pólipos nasais (polipose nasal) correspondem ao quadro clínico típico de hiperplasia edematosa da mucosa, provocada pela inflamação crónica da mucosa sinunasal.

No rasto dos biomarcadores inflamatórios

Inicialmente, verificou-se que a RSCsNP é dominada por marcadores inflamatórios do tipo 1, enquanto a RSCwNP é dominada por inflamação mantida por células Th2 e granulócitos eosinófilos (inflamação do tipo 2) [1]. No entanto, os resultados de estudos posteriores mostraram que a endotipagem não se limita a isto, mas pode ser mais diferenciada. Tomassen et al. descreveram diferentes endótipos numa publicação de 2016, com base numa análise de biomarcadores inflamatórios em tecido de RSC, em que a endotipagem foi realizada sem diferenciação prévia em RSCsNP e RSCwNP através do agrupamento dos parâmetros inflamatórios [2]. Foram detectadas concentrações elevadas de IL-5, IgE, albumina e ECP (proteína catiónica de eosinófilos) em seis grupos. Os clusters positivos de IL-5 estavam predominantemente associados à RSCcPN e frequentemente à asma, enquanto os clusters negativos de IL-5 estavam maioritariamente associados à RSCsPN e a pouca asma.

Evidências de grandes estudos internacionais

Uma análise de dados agrupados de ensaios clínicos efectuados em vários centros internacionais (Berlim, países do Benelux, Austrália, China, Japão) forneceu outras descobertas interessantes que podem ser úteis para o desenvolvimento de opções de tratamento eficazes [3]. De particular interesse foi a constatação de que quanto maior era a prevalência em áreas urbanas, mais frequentemente eram encontrados pólipos associados a padrões de reação do tipo 2, independentemente da localização geográfica. Além disso, a RSC na Europa é frequentemente uma doença de tipo 2 e não é suficiente atribuir a RSCsNP à inflamação de tipo 2 e a RSCwNP à inflamação de tipo 1. Isto é importante porque, ao tratar com produtos biológicos, precisa de saber que tipo de inflamação está presente.

Num estudo realizado na Universidade de Ghent, 47 doentes com CRSwNP foram seguidos desde o ano 2000 durante um período de 12 anos. Verificou-se que 21% podiam ser curados por cirurgia. Embora 80% dos doentes tenham sofrido uma recidiva da doença, esta não foi problemática para todos os afectados. 37% requerem uma cirurgia de revisão; estes doentes sofrem frequentemente de angústia significativa. Nalguns casos, os seios paranasais ainda estavam em perfeitas condições seis anos após a cirurgia, mas os pólipos reapareceram após uma infeção, o que indica que muitos doentes são susceptíveis a este tipo de patologia. Pode ocorrer uma cirurgia de revisão precoce e tardia, sendo mais provável que seja necessária uma cirurgia de revisão nas pessoas com sensibilidade particular à aspirina, alergias, IgE elevada (100 ^kU/l$ IgE mais do que o normal no tecido). Assim, um valor de IgE de pelo menos 100 kU/l é uma indicação da necessidade de cirurgia de revisão numa fase posterior [4].

^$ kU=Kilo Unidades

Uma abordagem prática seria, por conseguinte, a realização de análises de endótipos em clínicas. No entanto, isto é dificilmente possível atualmente, uma vez que uma medição padrão das concentrações de IL5 e IgE não está estabelecida na prática clínica diária. No entanto, no estudo em questão, os investigadores da Universidade de Gand conseguiram prever o estado da doença 12 anos mais tarde, analisando as secreções nasais (concentrações de IL-5 e de IgE, sendo esta última mais significativa) em 2000, o que mostra que esta abordagem é plausível.

Nos últimos anos, os produtos biológicos dirigidos contra componentes da cascata inflamatória do tipo 2 associada à RSC ganharam importância: anticorpos monoclonais (Ak) contra a interleucina (IL) 5, IL 4 e IL13. A IL-5 é um mediador chave da inflamação eosinofílica em muitas doenças inflamatórias das vias respiratórias. Durante um período de 52 semanas, o mepolizumab reduziu com sucesso o número de pólipos nasais na RSCcPN [5]; os resultados do tratamento de 40 semanas com benralizumab foram menos convincentes [6], exceto para subgrupos com asma e eosinofilia elevada.

O dupilumab (anti-IL4/13 Ak) demonstrou ser eficaz em todos os doentes que o receberam durante 52 semanas, e os estudos relevantes envolveram doentes especificamente seleccionados [7].

Implementar abordagens translacionais na prática clínica quotidiana

O sistema de pontuação JESREC é um método rigoroso de medição das características da doença de um determinado doente, com base no qual podem ser desenvolvidas recomendações de tratamento, com resultados diferentes consoante a gravidade da doença, como é óbvio. Na Europa, o EUFOREA é um sistema mais indireto para determinar se um doente tem ou não uma RSC com inflamação do tipo 2; se estiverem presentes pólipos, é quase sempre do tipo 2.

O Prof. Gevaert explicou que o exame do tecido nasal é a norma de ouro para o tratamento da RSC. Em alternativa, pode ser considerada a recolha de secreções nasais, embora estas opções não estejam atualmente disponíveis no mercado. Atualmente, a prática clínica baseia-se na seguinte abordagem baseada em critérios: medição de eosinófilos no sangue; asma vs. não asma; pólipos vs. não pólipos e, para os clínicos sem endoscópio: perda de olfato vs. não perda de olfato.

Nos doentes tratados com produtos biológicos, tanto os que respondem como os que não respondem apresentam uma combinação de padrões de reação do tipo 1, 2 e 3 (Fig. 1) . Estes doentes são os mais difíceis de tratar: sem esclarecimentos pormenorizados, a abordagem adequada pode continuar a ser um jogo de adivinhação.

Relativamente ao seguimento pós-operatório, um curso de 8 semanas de doxiciclina melhora a cicatrização da ferida e regula a inflamação eosinofílica e neutrofílica, especialmente em doentes do tipo 2. A doxiciclina é pouco dispendiosa e provou ser uma terapêutica adjuvante eficaz, especialmente nesta população de doentes com RSC.

Literatura:

1. Van Zele T, et al.: Differentiation of chronic sinus diseases by measurement of inflammatory mediators. Allergy 2006; 61(11): 1280–1289.
2. Tomassen P, et al.: Inflammatory endotypes of chronic rhinosinusitis based on cluster analysis of biomarkers. J Allergy Clin Immunol 2016; 137(5): 1449–1456.e4.
3. Wang X, et al.: Diversity of TH cytokine profiles in patients with chronic rhinosinusitis: A multicenter study in Europe, Asia, and Oceania. J Allergy Clin Immunol 2016; 138(5): 1344–1353.
4. Calus L, et al.: Twelve-year follow-up study after endoscopic sinus surgery in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Clin Transl Allergy 2019; 9: 30.
5. Han JK, et al.; SYNAPSE study investigators. Mepolizumab for chronic rhinosinusitis with nasal polyps (SYNAPSE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med 2021; 9(10): 1141–1153.
6. Bachert C, et al.: Efficacy and safety of benralizumab in chronic rhinosinusitis with nasal polyps: A randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2022; 149(4): 1309–1317.e12.
7. Mullol J, et al.: Olfactory Outcomes With Dupilumab in Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps. J Allergy Clin Immunol Pract 2022; 10(4): 1086–1095.e5.
8. «Endotyping chronic rhinosinusitis for a better treatment approach», Prof. Dr. Philippe Gevaert (MD, PhD), EEACI Annual Meeting, 09.–11.06.2023.
9. Cao PP, et al.: Pathophysiologic mechanisms of chronic rhinosinusitis and their roles in emerging disease endotypes. Ann Allergy Asthma Immunol 2019; 122(1): 33–40.
10. Fokkens WJ, et al.: European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020; 58(Suppl S29): 1–464, www.rhinologyjournal.com, (último acesso em 11/09/2023).

HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(9): 27–28