A epilepsia e o desejo de ter filhos

A maioria das gravidezes com epilepsia corre bem, mas é importante antecipar problemas específicos da epilepsia e trabalhar sobre eles em conjunto com o médico e a paciente no âmbito da “gestão” da gravidez orientada. Esta revisão aborda estes problemas antes e durante a gravidez ao nascimento e pós-parto.

A presença de epilepsia não deve ser considerada como razão para não ter filhos, apesar do desejo de ter filhos. A maioria das gravidezes com epilepsia corre bem, e a maioria das crianças nascidas de mães (e pais) com epilepsia nascem saudáveis e desenvolvem-se de acordo com as expectativas. No entanto, os problemas específicos da epilepsia devem ser antecipados no caso do desejo de ter filhos e da gravidez, e estes podem ser tratados conjuntamente pelo médico e pela paciente no âmbito da “gestão” da gravidez orientada. Esta síntese de orientação aborda estes problemas cronologicamente: Que aspectos devem ser considerados antes da gravidez, durante a gravidez, no nascimento e no pós-parto? O foco está na constelação da (potencial) mãe com epilepsia e da criança, não nos aspectos relacionados com a epilepsia do desejo masculino de ter um filho, ou seja, não no (potencial) pai. É verdade que a fertilidade masculina também pode ser prejudicada pela epilepsia e medicação [1], e a epilepsia paterna também pode aumentar ligeiramente o risco de epilepsia da criança [2]. Mas a criança é exclusivamente exposta a medicação materna e a convulsões maternas durante a gravidez, e a mãe, mas não o pai da criança, deve experimentar em primeira mão as inter-relações da epilepsia e da gravidez.

Fertilidade

A epilepsia e adicionalmente os medicamentos anticonvulsivos podem reduzir a fertilidade feminina em 15-30% através de diferentes mecanismos [1]. No entanto, as mulheres com epilepsia que manifestam o desejo de ter filhos e que ainda não são conhecidas por terem um distúrbio de fertilidade não têm uma gravidez atrasada em comparação com as mulheres saudáveis [3]. Na maioria dos casos, a gravidez pode ser conseguida como desejado na epilepsia.

Riscos para a saúde materna

As mulheres com epilepsia têm riscos ligeiramente maiores de aborto espontâneo, hemorragia pré e pós-natal, hipertensão arterial e parto antes das 37 semanas de gestação, em comparação com as mulheres sem epilepsia [4]. As mulheres com epilepsia que foram tratadas com medicação mostraram um risco ligeiramente maior de hemorragia pós-parto em comparação com as mulheres com epilepsia não tratada [4]. No entanto, num estudo de revisão mais antigo, nenhum risco claramente relacionado com a epilepsia tinha aumentado para hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia, abortos espontâneos, morte perinatal da criança ou estado epiléptico da mãe tinha-se tornado aparente a partir dos dados disponíveis [5], mas pelo menos noutro estudo [6] uma incidência aumentada de diabetes gestacional.

Risco sucessório

Antes da gravidez, gostaríamos de avaliar o risco de ocorrência de epilepsia fetal. Nas doenças monogénicas raras com epilepsia, deve ser prestado aconselhamento genético humano especial, tendo em conta o risco, por vezes bastante elevado, de herança [7]. Em outras epilepsia, o risco de herança é comparativamente baixo. No total, cerca de 4-5% das crianças nascidas de mulheres com epilepsia também desenvolvem epilepsia [8]. Em epilepsia adquirida com etiologia sintomática, o risco é ainda mais baixo, como esperado, e em epilepsia idiopática aumenta num máximo de 10% no intervalo percentual mais baixo de dois dígitos.

Risco de apreensão durante a gravidez

A situação de apreensão permanece inalterada durante a gravidez em cerca de 54-80% das mulheres; são relatadas melhorias espontâneas em 3-24%, e piora em 14-32%, dependendo do estudo [5]. Muitas vezes, as deteriorações são devidas a reduções de dose independentes ou à descontinuação dos anticonvulsivos. Durante a gravidez, a situação de convulsões é também menos favorável em casos de epilepsia não tratada do que em casos de epilepsia tratada. Com um tratamento medicamentoso de baixo risco em termos de teratogenicidade, pode ser evitado um aumento relevante do risco de malformação em comparação com epilepsia não tratada [9]. Uma vez que a ausência de convulsões da mãe deve ser considerada como o principal objectivo terapêutico na gravidez, a maioria dos pacientes será aconselhada a continuar a terapia anticonvulsiva durante a gravidez. Em pacientes tratados sem convulsões, pode discutir-se uma redução da dose ou uma interrupção completa antes de uma gravidez planeada, de acordo com a avaliação individual do risco de recorrência de convulsões. Uma redução de dose pode ser de interesse especialmente para monoterapias com valproato, lamotrigina ou carbamazeína, uma vez que um aumento das taxas de malformação, dependendo do nível de dose, tem sido bastante comprovado para estes agentes [10,11]. Este efeito é particularmente dramático com o valproato, com taxas que vão desde bem abaixo de 10% em doses não superiores a 600 mg até taxas superiores a 20% em doses elevadas de 1500 mg e superiores a [11]. Antes do início da gravidez, a liberdade de convulsões ou o melhor controlo possível das convulsões devem ser documentados durante pelo menos seis meses na situação de tratamento alcançada (manutenção da medicação anterior, mudança para agente não problemático, redução da dose, descontinuação do DEA). Para anticonvulsivos com teratogenicidade dose-dependente (por exemplo, valproato, carbamazepina, lamotrigina), a dose mais baixa necessária pode ser destinada para antes da gravidez, também com pelo menos seis meses de medicação estável antes da concepção. Se a liberdade de apreensão foi alcançada durante 9-12 meses antes da gravidez, a hipótese de liberdade de apreensão através da gravidez é também muito elevada (84-92%) [5].

Tratamento medicamentoso para a gravidez

A escolha do anticonvulsivo ou anticonvulsivo é determinada não só pela eficácia individual e relacionada com a síndrome, mas sobretudo pelo risco teratogénico das substâncias activas. As taxas de malformação infantil são até três vezes mais elevadas em doentes com epilepsia tratada do que em mulheres saudáveis não tratadas [12]. Taxas comparativamente altas de malformação sob monoterapia são encontradas para valproato (dependendo do estudo e da dose até bem mais de 10%), primidona e em menor grau para fenobarbital e – inconsistentemente – fenitoína [13,14]. Com anticonvulsivos mais recentes, tais como lamotrigina, levetiracetam e oxcarbazepina, as taxas de malformação são gratificantemente baixas a 2-4% [15,16], mas podem subir para a gama mais alta de percentagem de um dígito com terapias de dose elevada. Outros anticonvulsivos mais recentes não podem (ainda) ser recomendados para utilização na gravidez: ou devido à falta de dados (por exemplo, perampanel, brivaracetam) ou devido a indicações críticas e/ou descobertas contraditórias sobre malformações e peso à nascença (por exemplo, topiramato, zonisamida, pré-gabalina) com dados ainda insuficientes, especialmente para monoterapias.

Em pacientes que são bem controlados em terapia anticonvulsiva combinada, coloca-se a questão de mudar para monoterapia para a gravidez. Em estudos mais antigos [17], a taxa de malformação aumentou significativamente com o número de agentes administrados. No entanto, estudos mais recentes com terapias combinadas que também contêm anticonvulsivos mais recentes indicam que sob as condições terapêuticas actuais (com apenas uma utilização muito rara de, por exemplo, fenobarbital e primidona) aumentam as taxas de malformação, especialmente com tais politerapias que também contêm valproato. As combinações sem valproato (por exemplo, com carbamazepina ou lamotrigina) não apresentam frequentemente taxas significativamente aumentadas em comparação com as monoterapias [18]. A este respeito, a anterior regra de ouro para evitar a politerapia durante a gravidez deve ser posta em perspectiva. No entanto, existem ainda descobertas de que as politerapias também podem influenciar negativamente o desenvolvimento cognitivo das crianças. Uma vez que tais efeitos cognitivos negativos em monoterapias também foram demonstrados principalmente para o valproato [19–21], no futuro, as politerapias sem valproato teriam de ser examinadas mais de perto no que diz respeito à cognição das crianças.

Alguns médicos recomendam a divisão de doses elevadas de anticonvulsivos em três partes diárias para tamponar picos de concentração sérica potencialmente teratogénicos [22]. Um efeito clinicamente relevante de tais medidas é difícil de provar. Além disso, a introdução de uma dose parcial adicional ao meio-dia aumenta o risco de doses perdidas (esquecendo a dose do meio-dia, por exemplo, no caso de mulheres que trabalham a tempo inteiro).

Valproato na gravidez?

A evidência de um (até certo ponto também dependente da dose) [21,23] efeito negativo da exposição intra-uterina ao valproato no desenvolvimento cognitivo infantil está agora claramente estabelecida, também em comparação com outros agentes cognitivamente muito provavelmente inofensivos como o levetiracetam [24], a lamotrigina e a carbamazepina [21,25,26]. A exposição intra-uterina ao valproato pode também predispor ao desenvolvimento de traços autistas [27]. Quando se lê estas descobertas juntamente com a elevada taxa de malformações sob terapias com valproato, levanta-se a questão de saber se os tratamentos com valproato não devem ser geralmente evitados durante a gravidez. De facto, as sociedades de epilepsia aconselham agora que o valproato só deve ser utilizado em casos excepcionais em mulheres em idade fértil. Tal excepção seria dada, por exemplo, se – como não é raro no caso da epilepsia generalizada idiopática – a liberdade de convulsões pode ser alcançada exclusivamente com valproato, mas não com outras drogas de primeira linha. É também improvável que se faça uma mudança de medicação se a gravidez já tiver ocorrido em epilepsia que, de outro modo, é bem tratada com valproato: tanto a mudança para outra substância activa como (mais ainda) a descontinuação do valproato sem substituição durante a gravidez estão associadas a um aumento das convulsões tónico-clónicas generalizadas [28]. Além disso, as frequentes convulsões tónico-clónicas generalizadas durante a gravidez são também um preditor negativo do desempenho escolar posterior [19]. Devido à complexidade da situação, recomenda-se hoje em dia a utilização de formulários educativos normalizados e brochuras de informação para decisões sobre terapias de valproato para o grupo alvo feminino afectado (disponíveis para a Suíça, por exemplo, como download em www.swissmedic.ch).

Outros riscos para a saúde infantil

Um risco para a saúde da criança por nascer devido a convulsões maternas é provavelmente devido predominantemente ao risco de acidente relacionado com convulsões para as mães. As crises únicas – incluindo eventos tónico-clónicos generalizados – não são susceptíveis de prejudicar a criança de forma selectiva; aqui a maior afinidade de oxigénio da hemoglobina fetal pode ter um efeito protector. No entanto, tem havido relatos de aumento de nascimentos prematuros e redução do peso à nascença, especificamente em bebés nascidos de mães que sofreram convulsões tónico-clónicas generalizadas durante a gravidez [29]. Não existem dados claros sobre o risco de danos relacionados com a hipoxia devido a crises de epilepsia generalizadas ou a grandes maux prolongadas ou em série.

Os filhos de mulheres com epilepsia mostram geralmente um risco acrescido de uma pontuação de Apgar reduzida [30] e um baixo peso à nascença [4,31]. O risco de morte intra-uterina (aborto espontâneo ou nado-morto) pode ser aumentado com a politerapia [32], embora isto não tenha sido claramente demonstrado para as monoterapias. O risco de retardamento do crescimento fetal é ligeiramente maior nas mulheres com epilepsia do que nas mulheres sem epilepsia, e também nas mulheres tratadas com medicamentos em comparação com a epilepsia não tratada [4].

O facto de as “maiores” malformações, isto é, malformações do coração, sistema urogenital, sistema nervoso, rosto e membros que requerem correcção por razões de saúde ou cosméticas, serem favorecidas por certas constelações de tratamento medicamentoso é considerado certo [11]. Algumas malformações são encontradas de forma desproporcionada com certos anticonvulsivos, por exemplo, malformações cardíacas com fenobarbital ou fissuras com valproato [30]. É controverso se e em que medida a própria epilepsia está associada a um risco acrescido de malformação. No caso positivo, também seria de esperar um aumento da taxa de malformação em epilepsia não tratada; contudo, isto não poderia ser provado numa meta-análise maior [33]. Por outro lado, tem sido argumentado, especialmente em estudos mais antigos, que (1) as malformações em crianças de mães com epilepsia eram também conhecidas antes da era da terapia medicamentosa, e (2) as epilepsia paterna em mães saudáveis e tratadas com anticonvulsões estão também associadas ao aumento das taxas de malformações nas crianças comuns [34]. É possível que as chamadas malformações menores, ou seja, os desvios geralmente menores que não requerem correcção, tais como dismorfia discreta, microcefalia, etc., sejam também um pouco mais comuns em filhos de pais com epilepsia, independentemente da medicação, enquanto as malformações maiores são mais susceptíveis de serem favorecidas pelos anticonvulsivos.

Suplemento de ácido fólico durante a gravidez

Há pelo menos provas fracas de uma redução na taxa de malformações através da suplementação com ácido fólico de 0,4-5 mg por dia até ao primeiro trimestre (a suplementação deve portanto ser iniciada antes da concepção) [35]. Nesta gama de doses, ainda não devem ocorrer efeitos indesejáveis do ácido fólico [36]. Na epileptologia, a suplementação com 5 mg por dia tornou-se comum, embora o efeito específico desta dose relativamente elevada seja difícil de provar [37]. Recentemente, existem também provas de um risco reduzido de desenvolvimento de traços autistas através da suplementação com ácido fólico [38], e de um possível efeito positivo no desenvolvimento posterior da inteligência [21].

Ajustes de dosagem de anticonvulsivos

Durante a gravidez, as concentrações séricas de alguns anticonvulsivos devem ser verificadas regularmente, uma vez que podem ocorrer reduções relevantes nas concentrações séricas devido a interacções hormonais e alterações na farmacocinética, entre outras coisas, e assim podem ocorrer recidivas convulsivas. Isto aplica-se à lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital, topiramato e zonisamida, entre outros [39,40]. No caso da lamotrigina, o efeito do aumento da depuração devido à glucuronidação activada (estrogénio) pode ser adicionado, de modo que a dose gradual aumenta até cerca do dobro da dose inicial para esta substância activa, a fim de manter a concentração sérica necessária. Uma vez que a terapia de altas doses só é geralmente conseguida no segundo ou terceiro trimestre, tais aumentos de dose parecem justificáveis. Pode ser difícil responder à questão de qual a concentração de soro que deve ser visada individualmente. Especialmente para a lamotrigina, possivelmente também para a oxcarbamazepina e o levetiracetam, é muitas vezes possível extrair esse “valor-guia” da história médica individual (concentrações de soro postictal em convulsões anteriores? Concentração de soro na fase sem crises?) tal “valor-guia” pode ser extraído, que pode então ser utilizado como base para a gestão terapêutica durante a gravidez.

Em geral, uma gravidez com epilepsia deve ser tratada como uma gravidez de alto risco pelo ginecologista ou obstetra, com as medidas de controlo adequadas, incluindo Exames de ultra-sons finos nas horas programadas.

Período de nascimento e pós-parto

Peripartum, o risco de convulsões é ligeiramente aumentado em doentes com epilepsia. Factores como a privação de sono, medicação irregular e stress emocional e físico desempenham provavelmente um papel importante. Contudo, a administração de rotina de medicamentos anticonvulsivos a pedido durante o parto não é recomendada, a menos que já se conheça uma frequência de convulsões muito elevada.

O modo de nascimento pode ser escolhido principalmente de acordo com critérios obstétricos individuais. A presença de epilepsia não é uma indicação para uma sectio. No máximo, em casos de frequência de convulsões muito elevada ou uma tendência conhecida para a epilepsia, a sectio pode ser escolhida para indicações epileptológicas.

A administração de vitamina K ao recém-nascido é realizada de acordo com as recomendações actuais [41]. A preparação adicional da administração de vitamina K à mulher grávida só é, portanto, necessária para indicações epilépticas no caso de terapias combinadas com vários indutores enzimáticos ou no caso de partos prematuros relacionados com a epilepsia antes da 37ª semana de gravidez.

As concentrações de soro anticonvulsivo materno pós-parto devem ser verificadas, especialmente se tiverem sido feitos ajustamentos de dose durante a gravidez. As concentrações de lamotrigina, levetiracetam e outras substâncias activas anteriormente elevadas podem aumentar, por vezes em massa, nas primeiras semanas pós-parto, resultando em sinais de overdose na mãe e – no caso de amamentação – possivelmente também na criança. Infelizmente, não pode ser dado um calendário fixo para reduções de dose pós-parto com o objectivo de atingir a dose de preparação, uma vez que os cursos são muito diferentes. A continuação da última dose de preparação nos dois primeiros dias pós-parto provou ser eficaz, seguida de diminuições graduais de acordo com as determinações de concentração de soro de malha fechada durante as próximas semanas e meses. No caso da terapia com lamotrigina, mesmo as determinações semanais da concentração sérica são inicialmente úteis no pós-parto, a fim de evitar uma excessiva prudência, mas também reduções excessivas e apressadas da dose.

No ambiente doméstico, a maioria dos pacientes com epilepsia são capazes de cuidar dos recém-nascidos de forma totalmente independente, desde que este papel lhes seja atribuído na distribuição familiar de tarefas. Restrições excessivamente rígidas e extensivas de cuidados devido à epilepsia colocam uma tensão sobre a interacção mãe e filho-mãe. No entanto, especialmente para as mães que não estão livres de apreensões, devem ser seguidas algumas regras de conduta simples para evitar acidentes:

• A mãe não deve dar banho à criança desacompanhada, pois haveria o risco de afogamento em caso de apreensões.
• Como precaução, tarefas como a troca de fraldas, etc., devem ser feitas no chão, não em posição elevada (perigo de queda da mesa de troca de fraldas).
• O transporte da criança nos braços deve ser feito de preferência em posição sentada em vez de em pé, se possível (risco de queda devido a convulsões).

Aleitamento materno

Em geral, as crianças de pacientes de epilepsia tratadas não têm de abdicar dos benefícios da amamentação. Os anticonvulsivos comuns diferem muito em relação às concentrações esperadas de soro infantil, que, por acaso, não podem ser simplesmente derivadas das concentrações de anticonvulsivos no leite materno [42], uma vez que dependem também do metabolismo do lactente. Concentrações relativamente elevadas de soro na criança podem resultar da amamentação sob fenobarbital, primidona e etosuximida, em menor grau também sob lamotrigina e possivelmente zonisamida [43]. Os dados globais sobre os efeitos clínicos do aleitamento materno em epilepsia tratada com fármacos ainda são insuficientes [44]. As substâncias activas classificadas como “seguras” ou recomendáveis são principalmente aquelas cuja farmacocinética é conhecida e não problemática e para as quais não se registam quaisquer efeitos adversos ou apenas efeitos adversos menores (sedação, fraqueza na bebida, falta de ganho de peso) nos bebés num número adequado de estudos. Numa revisão recente, o levetiracetam, carbamazepina, fenobarbital, primidona e valproato foram classificados como largamente não problemáticos, e a lamotrigina como utilizável com reservas, oxcarbazepina, fenitoína, etosuximida, vigabatrina, topiramato, pregabalina, gabapentina e zonisamida, e clobazam, mesuximida, rufinamida, felbamato, lacosamida, sultiamida e perampanel [45] como não recomendável. Numa outra revisão [43], carbamazepina, valproato, fenitoína foram classificados como “seguros”, lamotrigina, oxcarbazepina, levetiracetam, topiramato, gabapentina, pregabalina, vigabatrina como “largamente seguros”, fenobarbital, primidona, etosuximida, felbamato, zonisamida e benzodiazepinas como “potencialmente arriscados” (com dados bastante insuficientes para tal): Perampanel, Lacosamide, Brivaracetam).

Tais classificações permanecem parcialmente teóricas, uma vez que entre as substâncias activas menos problemáticas existem muitas cuja utilização é geralmente pouco comum (por exemplo, primidona, fenobarbital, fenitoína) ou não é recomendada na gravidez (por exemplo, valproato, topiramato), pelo que provavelmente também não serão utilizadas no período de amamentação. O facto de uma substância activa ser classificada como “segura” ou “compatível” não significa necessariamente que seja especificamente recomendada para o aleitamento materno.

A situação dos dados relativos aos efeitos cognitivos adversos na criança devido à ingestão de anticonvulsivos pós-parto através do aleitamento materno ainda precisa de ser melhorada. Estudos anteriores [46,47] identificaram efeitos cognitivos positivos e não negativos do aleitamento materno entre os anticonvulsivos comummente utilizados; também não foi demonstrado um efeito negativo adicional do valproato para a exposição prolongada pelo aleitamento materno.

Conclusão

Uma gravidez sem problemas e um bom desenvolvimento pós-parto da criança são também a regra, e não a excepção, para os doentes com epilepsia. Os aspectos específicos da epilepsia do tratamento e da gestão da gravidez devem ser adequadamente abordados no trílogo entre paciente, ginecologista e epileptologista através de todas as fases. O planeamento epileptológico da gravidez começa muito antes da concepção com o aconselhamento pré-concepcional da paciente, o ajustamento à medicação mais compatível com a gravidez possível e o início da suplementação pré-concepcional com ácido fólico quando o planeamento da gravidez é concretizado.

Mensagens Take-Home

• Mesmo na presença de epilepsia, a maioria das gravidezes corre bem para mãe e filho, planeamento terapêutico adequado
• e é necessária uma monitorização.
• Antes do início de uma gravidez planeada, deve ser estabelecida a dose mais baixa possível de medicamentos anticonvulsivos; a liberdade materna de convulsões continua a ser o principal objectivo terapêutico.
• Se possível, devem ser evitadas as terapias que contenham valproato. Na ausência de valproato, as terapias combinadas com as substâncias activas actuais estão associadas a um risco de malformação inferior ao anteriormente assumido.
• As substâncias activas que podem ser comprovadamente favoráveis à gravidez são principalmente lamotrigina, levetiracetam, carbamazepina e oxcarbazepina, se possível em baixas doses diárias.
• Os doentes com epilepsia tratados com drogas podem amamentar os seus filhos, tendo em conta possíveis efeitos indesejáveis, que são principalmente reconhecíveis na sedação, no beber fraco e na falta de ganho de peso da criança.

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