A inibição JAK como princípio activo - uma actualização

Os inibidores de Janus kinase (JAK) são uma nova e promissora opção de tratamento para pacientes adultos com eczema atópico, dado o seu rápido alívio da comichão e das lesões inflamatórias. Para além do baricitinibe, que foi agora aprovado, vários outros inibidores JAK encontram-se actualmente em fases avançadas de testes clínicos.

Os inibidores JAK exercem o seu efeito de alívio de sintomas ao bloquear a actividade de Janus kinases. “É uma pequena família de tirosina quinase constituída por JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2”, explica o Prof. Dr. med. Kamran Ghoreschi, Clínica de Dermatologia, Venereologia e Alergologia, Charité- Universitätsmedizin Berlin, por ocasião da conferência virtual DDG deste ano [1]. Janus kinases (JAKs) são enzimas que transmitem sinais intracelulares de receptores de superfície celular para uma gama de citocinas e factores de crescimento envolvidos na hematopoiese, inflamação e defesa imunitária [2].

Bloqueio simultâneo de múltiplos sinais de citocinas

A vantagem dos inibidores JAK é que ao inibir uma ou mais janoas, numerosas citocinas podem ser bloqueadas. Além de IL4 e IL13, as principais citocinas na dermatite atópica incluem IL22, IL31, IL33 assim como IL-TSLP e IFN-γ, explica o Prof. Ghoreschi. Dentro da via de sinalização intracelular, os JAKs fosforilato e activam transdutores de sinal e activadores de transcrição (STATs), que por sua vez activam a expressão genética dentro da célula. Baricitinib modula estas vias de sinalização, inibindo parcialmente a actividade enzimática de JAK1 e JAK2, reduzindo assim a fosforilação e activação de STATs. Em ensaios de enzimas isoladas, o baricitinib inibiu a actividade de JAK1, JAK2, tirosina kinase 2 (TYK2) e JAK3 com valores de IC50 de 5,9; 5,7; 53 e >400 nm, respectivamente (Tabela 1) . Baricitinib (Olumiant®) [3]* foi o primeiro inibidor JAK a ser aprovado para o tratamento de doentes adultos com dermatite atópica moderada a grave. Com o upadacitinib e o abrocitinib, dois outros inibidores orais de JAK estão actualmente a ser testados em ensaios clínicos de fase III [4].

* Aprovação Swissmedic em Fevereiro de 2021

Baricitinibe mostrou uma rápida e significativa redução dos sintomas

No estudo da fase III (n=329) sobre a eficácia e tolerabilidade do baricitinibe em combinação com corticosteróides tópicos (TCS) de classe leve ou moderada, uma proporção significativamente mais elevada dos tratados com baricitinibe 4 mg e os doentes tratados com TCS sofreram uma redução da comichão de ≥4 pontos no PRURITO NRS, correspondente ao alívio clinicamente relevante (p<0,001) [5]. Na semana 16, 44% dos participantes no estudo alcançaram alívio clinicamente relevante do prurido com a dose padrão de baricitinibe e TCS, que é mais do dobro da proporção com placebo e TCS (p<0,001) [5]. As taxas de resposta do EASI75 ao longo do estudo (linha de base até à semana 16) são mostradas na Figura 1.

Upadacitinib brilhou no estudo da fase IIb

O upadacitinib inibidor JAK-1 está também actualmente em fase III de ensaios clínicos em adolescentes e adultos [6]. No estudo da fase IIb (n=167), a droga demonstrou uma clara superioridade sobre o placebo. Enquanto no grupo de placebo 9,8% dos participantes no estudo conseguiram um EASI75 após 16 semanas, este valor foi de 69% com upadacitinib 30 mg (1×/d) e 52,4% com upadacitinib 15 mg (1×/d). Verificou-se também uma melhoria significativa em termos de redução da comichão, com uma melhoria de 48% na dose mais baixa (15 mg) de upadacitinib e uma melhoria de 68,9% na dose mais alta (30 mg) em comparação com 9,7% no grupo placebo [7]. Semelhante ao baricitinibe, o perfil de segurança do upadacitinib provou até agora ser relativamente favorável, com efeitos secundários comparáveis. Até à data não foram comunicados quaisquer eventos tromboembólicos acrescidos [8].

Abrocitinibe: dados da fase III já disponíveis

Os dados do ensaio fase III do abrocitinibe, outro inibidor selectivo de JAK1, mostraram resultados muito promissores em adultos e adolescentes com 12 anos ou mais [6,9]. Os doentes receberam abrocitinib 100 mg, 200 mg ou placebo uma vez por dia durante 12 semanas. O ponto final primário, uma melhoria de 75% no EASI, foi atingido por 40% dos participantes no estudo no grupo dos 100 mg e 63% dos do grupo dos 200 mg contra 12% dos pacientes do grupo dos placebo. Também neste estudo se verificou uma melhoria rápida e significativa da comichão. Após 12 semanas, 38% dos pacientes do grupo de 100 mg e 57% dos pacientes do grupo de 200 mg apresentaram uma melhoria de pelo menos 4 pontos na escala da comichão, em comparação com 15% dos pacientes do grupo de placebo. O espectro dos efeitos secundários corresponde largamente ao de outros inibidores JAK (susceptibilidade a infecções, náuseas, infecções recorrentes por herpes (simplex) e queixas gastrointestinais). [10].

Congresso: Conferência DDG 2021

Literatura:

Ghoreschi K: Convenções e inovações. S09: Rastrear inflamações: A dermatite atópica e a psoríase como doenças sistémicas. Conferência DDG 2021, 17.04.2021.
EMA: Olumiant, Informação sobre o produto, www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/olumiant-epar-product-information_de.pdf
(última chamada 21.04.2021)
Informação sobre o assunto Olumiant®, www.swissmedicinfo.ch, (último acesso 08.04.2021)
Nezamololama N, et al: inibidores sistémicos emergentes de JAK no tratamento da dermatite atópica: uma revisão do abrocitinibe, baricitinibe, e upadacitinib. Contexto da Droga. 2020; 9:2 020-8-5. doi:10.7573/dic.2020-8-5
Reich K, et al: Eficácia e Segurança do Baricitinib combinado com Corticosteróides Tópicos para Tratamento de Dermatite Atópica Moderada a Grave. Um ensaio clínico aleatório. JAMA Dermatol 2020; 156(12): 1333-1343.
Quint T, Bangert C: Terapia biológica de dermatite atópica. fechar 2021; 20: 37-44.
Guttman-Yassky E, et al: Upadacitinib em adultos com dermatite atópica moderada a grave: 16 semanas de resultados de um ensaio aleatório, controlado por placebo. J Allergy Clin Immunol 2020; 145(3): 877-884.
Fleischmann R, et al: Upadacitinib versus placebo ou ada-limumab em pacientes com artrite reumatóide e uma resposta inadequada ao metotrexato: resultados de um ensaio de fase III, duplo-cego, randomizado e controlado. Artrite Rheumatol 2019; 71(11): 1788-1800.
Silverberg JI, et al: Eficácia e Segurança do Abrocitinib em Pacientes com Dermatite Atópica Moderada a Severa: Um Ensaio Clínico Aleatório. JAMA Dermatol. 2020; 156(8): 863-873. doi:10.1001/jamadermatol.2020.1406
Simpson EL, et al: Eficácia e segurança do abrocitinibe em adultos e adolescentes com dermatite atópica moderada a grave (JADE MONO-1): um ensaio multicêntrico, duplo-cego, aleatório, controlado por placebo, fase 3. Lancet 2020; 396(10246): 255-266.