O maior e mais importante congresso de oncologia clínica do mundo teve lugar em Chicago no início de junho. Os dados mais recentes dos estudos actuais e as inovações na investigação sobre o cancro foram publicados e discutidos na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO). O tema do congresso deste ano foi: A Arte e a Ciência do Tratamento do Cancro: Do Conforto à Cura.
A abordagem multimodal mais eficaz para o tratamento do adenocarcinoma do esófago (EAC) ressecável e localmente avançado é controversa. Uma questão fundamental é saber se a quimiorradiação neoadjuvante ou a quimioterapia perioperatória é superior. Num estudo multicêntrico, prospetivo e aleatório, a terapêutica neoadjuvante CROSS (41,4 Gy mais carboplatina/paclitaxel) seguida de cirurgia foi, por conseguinte, comparada com a terapêutica perioperatória FLOT (5-FU/leucovorina/oxaliplatina/docetaxel) e cirurgia para o tratamento curativo do CAE [1]. Os doentes com CAE ressecável cT1 cN+ cM0 ou cT2-4a cNany cM0 eram elegíveis. O objetivo primário foi a sobrevivência global. 438 doentes de 25 locais na Alemanha foram distribuídos aleatoriamente por dois grupos de tratamento (221 FLOT; 217 CROSS). O tratamento neoadjuvante foi iniciado em 403 pacientes (207 FLOT; 196 CROSS). A operação foi efectuada em 371 doentes (191 FLOT; 180 CROSS). A ressecção R0 foi conseguida em 351 doentes (180 FLOT; 171 CROSS). A mortalidade 90 dias após a cirurgia foi de 4,3% (3,2% FLOT; 5,6% CROSS). Após um período de seguimento médio de 55 meses, 218 doentes tinham morrido (97 FLOT; 121 CROSS). A mediana da OS foi de 66 meses no grupo FLOT e de 37 meses no grupo CROSS. As taxas de OS a 3 anos foram de 57,4% para o FLOT e de 50,7% para o CROSS. Em 359 doentes com estado de regressão tumoral disponível, foi alcançada uma resposta patológica completa em 35 no FLOT e em 24 no CROSS. Globalmente, o FLOT perioperatório melhorou a sobrevivência em EAC ressecáveis em comparação com o CROSS neoadjuvante.
A influência do estado dos receptores hormonais no cancro da mama
A expressão dos receptores hormonais é um fator prognóstico e preditivo positivo conhecido no cancro da mama (CM). Em doentes jovens com variantes da linha germinal(VP) de BRCA1 ou BRCA2, a maioria dos tumores em portadores de BRCA2exprimem receptores hormonais, enquanto a maioria dos casos de CB em portadores de BRCA1não exprimem receptores hormonais. No entanto, existem provas limitadas sobre o impacto do estado dos receptores hormonais no comportamento clínico e nos resultados em doentes jovens com PVs BRCA. Um estudo de coorte internacional, multicêntrico, de base hospitalar e retrospetivo incluiu doentes jovens (≤40 anos) diagnosticados com CB invasivo entre janeiro de 2000 e dezembro de 2020 que tinham PVs germinativos nos genes BRCA. A análise examinou a influência do estado dos receptores hormonais no comportamento clínico e nos resultados do cancro da mama. [DFS] [BCSS] [OS]O tipo e o padrão de recorrência e os resultados de sobrevivência (sobrevivência livre de doença, sobrevivência específica do CB e sobrevivência global) foram analisados primeiro por expressão do recetor hormonal (positivo vs. negativo) e depois por subtipo de CB (tipo A luminal vs. tipo B luminal vs. triplo-negativo vs. CB HER2-positivo).
Em 78 centros de todo o mundo, foram incluídos na análise 4709 portadores de BRCA, dos quais 45,5% tinham CB com receptores hormonais positivos e 54,5% com receptores hormonais negativos. Os doentes com CB com receptores hormonais positivos tinham maior probabilidade de ter BRCA2-PVs, ao mesmo tempo que tinham menor probabilidade de ter tumores de grau 3 e envolvimento nodal. A mediana do tempo de seguimento foi de 7,88 anos. A taxa de recorrência à distância foi mais elevada em doentes com CB positivo para receptores hormonais (13,1% vs. 9,6%), enquanto a taxa de segundo CB primário foi mais baixa em comparação com doentes com doença negativa para receptores hormonais (9,1% vs. 14,7%). A SLD a 8 anos foi de 65,8% nos doentes com CB com receptores hormonais positivos e de 63,4% nos doentes com CB com receptores hormonais negativos. Não foram encontradas diferenças relativamente ao SO ou BCSS. Dos 4363 doentes elegíveis para a análise do subtipo, 612 tinham tipo A luminal, 1038 tinham tipo B luminal, 2373 tinham triplo-negativo e 340 tinham CB HER2-positivo. Os doentes com CB do tipo A luminal tiveram o pior prognóstico a longo prazo em termos de SLD em comparação com todos os outros subgrupos (SLD a 8 anos: 60,8% para o tipo A luminal vs. 63,5% para o triplo-negativo vs. 65,5% para o HER2-positivo e 69,7% para o subtipo B luminal). Por conseguinte, o estado dos receptores hormonais não parece ser um fator de prognóstico positivo em jovens portadores de BRCAPV com CB inicial. No entanto, as diferenças no padrão de recorrências e segundo CB primário entre doenças com receptores hormonais positivos e negativos devem ser tidas em conta no aconselhamento dos doentes sobre o tratamento, estratégias de seguimento e indicações para cirurgia de redução do risco.
Foco na resistência ao tratamento dos glioblastomas
Apesar de décadas de ensaios clínicos, o glioblastoma (GBM) continua a ser uma doença rapidamente fatal. Grande parte da resistência ao tratamento no GBM é atribuída à heterogeneidade intratumoral, onde os subclones se desenvolvem rapidamente e surgem populações de células resistentes ao tratamento. Compreender a heterogeneidade no momento do diagnóstico e a sua relação com as origens da recorrência é fundamental para selecionar terapias que sejam eficazes em todo o tumor. No entanto, apenas alguns estudos genómicos vão além da análise de amostras individuais de tumores por doente. Atualmente, utilizando uma abordagem orientada espacialmente para a amostragem de todo o tumor, foram realizadas 43 biópsias de 3 GBMs no momento do diagnóstico e da recorrência [3]. O Pyclone e o ClonEvol foram aplicados à sequenciação do exoma completo para reconstruir a evolução clonal, o FACETs identificou variações do número de cópias e o HATCHet estimou a pureza do tumor. As mutações candidatas foram avaliadas no contexto do Catalogue of Somatic Mutations In Cancer (Catálogo de Mutações Somáticas no Cancro).
Foram identificados um único clone fundador e vários subclones para cada par de recorrências de diagnóstico. As alterações clonais de todo o tumor que representam a expansão clonal inicial destes GBM incluíam alterações canónicas (ganho de Chr 7, perda de Chr 10, supressão de CDKN2A, amplificação de EGFR), bem como uma série de variações do número de cópias em grande escala (ganho de Chr 19, 20), mutações determinantes (PTEN, KDR, CDH11, CNTNAP2) e fusões (LIMCH1::UCHL1, KANK::DOCK8). Um segundo subgrupo de alterações (ganho de Chr 8, mutação ATRX) parecia ser de natureza transversal ao tumor aquando do diagnóstico, mas não foi identificado na recorrência. Os factores causadores de cancro também estavam presentes de forma subclonal, incluindo a supressão de CDKN2A, a amplificação de MDM2 e mutações em NF1 e GRM3. As árvores evolutivas consistiram em 5 gerações de clones no doente 323 (P323), 3 no P454 e 4 no P534. A divergência entre os tumores recorrentes e os tumores primários correspondentes ocorreu na segunda geração em P454 e P534 e na terceira geração em P323. Como resultado, uma média de 37% dos potenciais factores de oncogénese e expansão clonal em toda a coorte ocorreu após a divergência. Além disso, cada tumor recorrente continha, pelo menos, uma alteração determinante em todo o tumor que era subclonal ou não reconhecida aquando do diagnóstico.
A recolha de amostras de todo o tumor de três doentes com GBM, tanto no diagnóstico como na recorrência, revelou uma diversidade de factores genómicos e raízes genéticas mais profundas e complexas do GBM individual do que em estudos anteriores de biópsia única. As recorrências tumorais surgiram consistentemente de um único subclone que se separou no início do desenvolvimento do tumor primário e que continha condutores clonais que não foram detectados no tumor primário ou que eram subclonais – sugerindo um papel para estes condutores na persistência e expansão. Na era da medicina personalizada, o estudo realça o potencial clínico da amostragem de todo o tumor na identificação de alvos terapêuticos que poderiam evitar falhas terapêuticas relacionadas com a heterogeneidade.
Aumento do risco secundário com tumores sólidos?
As variantes patogénicas em genes germinativos que predispõem ao cancro (por exemplo, BRCA1/2, PALB2) conduzem a um risco acrescido de tumores sólidos, mas não de neoplasias malignas de novomieloides. Muitos destes genes estão associados a mecanismos de reparação do ADN. Não se sabe se a exposição à terapia genotóxica aumenta o risco de malignidades hematológicas secundárias. Uma análise mostrou a incidência de malignidade hematológica após o diagnóstico de um tumor sólido em doentes com uma variante germinal patogénica da PALB2 [4]. Dos 176 registos médicos analisados, 102 (57%) tinham antecedentes de doença maligna, dos quais 68 (66%) receberam quimioterapia genotóxica. A mediana do tempo de seguimento após a quimioterapia foi de 59 meses. As neoplasias malignas e quimioterapias mais comuns foram o cancro da mama (75%) e a doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel (31%). Os resultados dos doentes foram comparados em função do facto de terem ou não recebido quimioterapia. Não houve diferenças entre os dois grupos em termos de raça, idade do diagnóstico de cancro, taxa de cirurgia, tratamento com terapia hormonal ou malignidade secundária. As taxas de irradiação foram mais elevadas nos doentes que receberam terapia genotóxica do que nos que não receberam (65% vs 41%), mas não houve diferença no tratamento de Gray ou no seguimento pós-irradiação. A taxa de mortalidade no grupo com terapia genotóxica foi de 15% em comparação com 9% no grupo sem terapia genotóxica. Dois indivíduos desenvolveram uma malignidade hematológica (um caso de CLL e um caso de CML); ambos tinham recebido previamente quimioterapia e radioterapia. Os resultados mostram que os sobreviventes de cancro com uma variante germinal patogénica da PALB2 e subsequente exposição a terapia genotóxica parecem ter um baixo risco de malignidade hematológica secundária. Apesar de dois indivíduos do grupo de quimioterapia terem desenvolvido leucemia, é improvável que tal esteja relacionado com a exposição ao tratamento, tendo em conta os casos observados.
Metástases nas meninges no melanoma
A doença leptomeníngea (LMD), uma forma rara de metástases nas meninges, pode ocorrer em doentes com melanoma em fase avançada. Infelizmente, não existem atualmente opções de tratamento racional para a LMD associada ao melanoma (M-LMD) e o prognóstico é sombrio; o tempo de sobrevivência é medido em semanas. Um grande obstáculo ao desenvolvimento de terapêuticas eficazes para esta doença é a falta de sistemas-modelo, como os modelos derivados de doentes com células tumorais circulantes no líquido cefalorraquidiano (PD-CSF-CTC), para identificar e avaliar novas terapêuticas. A isto acresce a dificuldade de recolha e análise de amostras de M-LMD na clínica e na autópsia. Para ultrapassar estes obstáculos, foram recolhidos LCR e tecidos (na clínica e na autópsia) e as CTC do LCR de doentes com M-LMD foram propagadas com êxito in vitro e em modelos de ratinhos xenoenxertados. Estes valiosos recursos permitiram a análise proteómica e transcriptómica do LCR e dos PD-CSF-CTC. Ao comparar os dados da M-LMD-omics com os do cérebro normal e de doenças extracranianas, foram encontradas vias de sinalização biológica específicas da LMD. Um estudo identificou agora agentes clínicos que visam estas vias de sinalização biológica e que podem ser eficazes contra os CCT-PD-CSF in vitro e in vivo [6].
Das 1436 pequenas moléculas aprovadas pela FDA, 57 inibiram 95% da proliferação e 20 tiveram uma eficácia de morte de 100% em PD-CSF-CTCs e linhas celulares de melanoma murino. As substâncias com maior sensibilidade incluem o ponatinib, o sorafenib, o ceritinib e a homoharringtonina (HHT). Num estudo pré-clínico aleatório de M-LMD em ratos, o HHT foi selecionado porque é um composto de éster de cefalotaxina que pode penetrar no cérebro. Os resultados mostram que a HHT foi bem tolerada in vivo quando administrada por via sistémica ou IT através de uma ommaya murina. Os ratinhos M-LMD que receberam 14,5 ng de HHT (g.d. IT) apresentaram uma sobrevivência mediana significativamente prolongada.
Congresso: Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) 2024
Literatura:
- Hoeppner J, et al: Estudo prospetivo, aleatório e multicêntrico de fase III que compara a quimioterapia perioperatória (protocolo FLOT) com a quimiorradiação neoadjuvante (protocolo CROSS) em doentes com adenocarcinoma do esófago (estudo ESOPEC). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA1).
- Arecco L, et al: Impact of hormone recetor status and tumor subtypes on clinical behaviour and outcomes of breast cancer in young BRCA carriers. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 504).
- Lerman BJ, et al: Longitudinal tumour-wide sampling of glioblastoma reveals diverse genomic drivers of the earliest clonal expansion at diagnosis and recurrence. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 2009).
- Ellaithy H, et al: Risk of secondary leukaemias in patients with germline PALB2 pathogenic variants after chemotherapy exposure (Risco de leucemias secundárias em doentes com variantes patogénicas PALB2 na linha germinal após exposição a quimioterapia). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 10598).
- Law V, et al: Identificação de fármacos com atividade selectiva contra a doença leptomeníngea associada ao melanoma utilizando células tumorais circulantes derivadas de doentes. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 2032).
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(3): 20-21 (publicado em 3.7.24, antes da impressão)
