Esta doença genética rara está associada a sintomas múltiplos de vários sistemas de órgãos, afectando particularmente o fígado e o coração. A causa é uma mutação no cromossoma 1 ou 20. O médico francês Daniel Alagille foi o primeiro a descrever a síndrome em 1969.
A incidência da síndrome de Alagille está estimada em aproximadamente 1:80.000 a 1:100.000 [1]. Nesta doença hereditária autossómica dominante, uma das chamadas proteínas de diferenciação de vários tecidos do corpo está defeituosa. O diagnóstico é efectuado com base nos sintomas clínicos típicos:
Doenças cardíacas múltiplas: Estenose pulmonar
- Alterações do esqueleto: cúbito encurtado, clinodactilia, vértebras em borboleta (Fig. 1)
- Dismorfia facial: testa visivelmente larga, queixo estreito, olhos fundos, hipertelorismo
- Colestase com iterícia (especialmente frequente nos recém-nascidos)
- Várias doenças do globo ocular e do nervo ótico
Nos recém-nascidos com sintomas correspondentes, deve ser efectuado um esclarecimento adicional. A certeza final sobre a presença da síndrome de Alagille é fornecida por um teste genético (caixa) .
| Mutação no cromossoma 1 ou 20 A síndrome de Alagille (ALGS) pode ser causada por mutações em dois cromossomas diferentes. De acordo com este facto, distinguem-se dois subtipos da doença: |
| – Numa das formas, a mutação está localizada no cromossoma 20, no locus do gene p12. Neste caso, a doença chama-se ALGS1. |
| – No ALGS2, o defeito está localizado no cromossoma 1, no locus genético p13-p11, no chamado gene NOTCH2. |
| Todos os portadores de uma das mutações mencionadas também sofrem fenotipicamente de ALGS. No entanto, a gravidade da doença é muito variável. A hereditariedade ocorre de forma autossómica dominante. |
Terapia orientada para os sintomas
Não existe uma terapia causal para a síndrome de Alagille, mas o tratamento baseia-se nos sintomas. O objetivo é melhorar a secreção biliar do fígado, reduzir as dores causadas pela doença e compensar as carências de nutrientes. A estase biliar, que é causada pela remodelação dos canais biliares, leva a iterícia, prurido grave e está também associada a um crescimento deficiente e a um atraso no crescimento devido a uma digestão reduzida das gorduras [2]. Outros efeitos da síndrome, por exemplo nos olhos, no esqueleto ou no rosto, permanecem sem consequências graves para a criança. Em casos graves, são efectuadas correcções cirúrgicas. Se a função hepática for fraca, pode ser necessário um transplante de fígado.
Prurido colestático: aprovação pela EMA de uma nova opção de tratamento
Com base em ensaios clínicos, o maralixibato foi aprovado pela FDA em 2021 para o tratamento do prurido hepático em crianças com mais de 1 ano de idade com síndrome de Alagille [3]. Desde 2022, o maralixibato (nome comercial: Livmarli®) foi também aprovado para esta indicação na UE [4]. O benefício do medicamento foi investigado em dois estudos principais [4]. No primeiro estudo, 31 crianças com idades compreendidas entre 1 e 18 anos com síndrome de Alagille foram tratadas com maralixibato durante 18 semanas. Os 29 doentes cujos níveis de ácidos biliares no sangue tinham diminuído pelo menos 50% após as primeiras 18 semanas de tratamento com o medicamento receberam posteriormente um placebo ou maralixibato durante um período de quatro semanas. Os resultados mostraram que, com a continuação do tratamento com maralixibato, os níveis de ácidos biliares permaneceram baixos após quatro semanas, ao passo que se registou um aumento significativo nos doentes que mudaram de tratamento para placebo. Após um período de quatro semanas, todos os doentes receberam novamente maralixibato e foi demonstrado que os níveis sanguíneos diminuíram para os níveis previamente observados com este medicamento. O estudo mostrou também uma melhoria do prurido associado à doença.
| O maralixibato bloqueia a ação do transportador apical de ácidos biliares dependente de sódio (ASBT), que permite que os ácidos biliares sejam transportados do intestino para o sangue e para o fígado. Ao inibir a ASBT, o medicamento reduz a quantidade de ácidos biliares transportados do intestino para o fígado. Isto faz com que o excesso de ácido biliar seja eliminado do organismo, reduzindo a acumulação de ácido biliar e aliviando os sintomas do prurido colestático. |
No segundo estudo, participaram oito crianças com idades compreendidas entre os dois meses e um ano [4]. Os resultados mostraram que, após 13 semanas de tratamento com maralixibato, os doentes apresentaram uma melhoria média dos sintomas de comichão associados à doença e uma redução dos níveis de ácidos biliares.
Literatura:
- Síndrome de Alagille, https://flexikon.doccheck.com/de/Alagille-Syndrom,(último acesso em 07.08.2023)
- Síndrome de Alagille, www.medizin.uni-tuebingen.de/de/das-klinikum/einrichtungen/zentren/kinderleberzentrum/gallenwege/alagille-syndrom,(último acesso em 07.08.2023)
- Gonzales E, et al: Eficácia e segurança do tratamento com maralixibat em pacientes com síndrome de Alagille e prurido colestático (ICONIC): um estudo aleatório de fase 2. Lancet 2021; 398: 1581-1592.
- Agência Europeia de Medicamentos, www.ema.europa.eu/en/documents/overview/livmarli-epar-medicine-overview_de.pdf,(último acesso em 07.08.2023).
- Rizwanullah, Saad M, Ahmad QT, et al: Síndrome de Alagille num bebé: um relato de caso raro. J Dig Dis Hepatol 2022: 6: 176. www.gavinpublishers.com/article/view/alagille-syndrome-in-an-infant-a-rare-case-report,(último acesso em 07.08.2023).
GP PRACTICE 2023; 18(8): 22
