Observou-se um aumento na incidência de carcinoma hepatocelular nos países industrializados. Os doentes com CHC têm pelo menos duas doenças, nomeadamente o carcinoma e a doença hepática grave. A interacção destas doenças influencia o prognóstico e as opções terapêuticas.
O aumento dos casos de HCC deve-se, por um lado, ao número crescente de pacientes com infecções por hepatite B e hepatite C e, por outro lado, ao elevado número de pacientes com doenças hepáticas tóxicas por álcool. A epidemia de fígado gordo (esteato-hepatite não alcoólica) levará também a um aumento significativo do número de carcinomas hepatocelulares no futuro – as mulheres são mais frequentemente afectadas do que os homens devido a factores metabólicos. Devido a estas tendências epidemiológicas e à elevada complexidade e heterogeneidade da doença, surgem desafios tanto no diagnóstico como no tratamento do HCC (Fig. 1), disse o Prof. Köberle.
Até agora, as opções de tratamento potencialmente curativas só são possíveis nas fases iniciais da doença. No entanto, o diagnóstico é muitas vezes feito apenas numa fase avançada da doença. A selecção individual do procedimento de tratamento correcto para o doente depende da função hepática, do estado de desempenho, da fase da doença tumoral e das doenças concomitantes.
O prognóstico do paciente que sofre de CHC não é apenas determinado pela fase do tumor, mas também pela função hepática. O HCC ocorre frequentemente no contexto da cirrose, que é considerada uma condição pré-cancerosa e pode ser associada a uma redução significativa da função dos órgãos e ao aumento da mortalidade.
O transplante do fígado é uma opção de tratamento curativo tanto para o tumor como para a doença hepática subjacente. No entanto, apenas alguns pacientes são elegíveis para esta opção, uma vez que apenas um máximo de 30% dos diagnósticos são feitos numa fase inicial.
Uma classificação prognosticalmente relevante do HCC deve, portanto, ter em conta não só a fase do tumor mas também a função hepática e o estado de desempenho físico do paciente.
Encenação de acordo com BCLC
A chamada classificação “Barcelona Clinic Liver Cancer” (BCLC) tem em conta os parâmetros acima referidos em doentes com cirrose hepática. A fase inicial da doença inclui doentes com cirrose hepática em bom estado geral, com função hepática preservada e com uma extensão tumoral relativamente pequena. O tratamento cirúrgico consiste na ressecção ou ablação local. No entanto, os doentes com CHC têm um risco acrescido de recorrência de tumores, apesar de uma ressecção/ablação bem sucedida. Isto é uma metástase intra-hepática (verdadeira recorrência) ou um carcinoma de novo.
O risco de recorrência depende da fase do tumor no momento da ressecção/ablação e da doença hepática subjacente. É cerca de 70% em geral. Estudos com o objectivo de prevenir a recorrência de tumores através da terapia do sistema têm permanecido decepcionantes até agora, diz o perito.
Fase intermédia: TACE é o procedimento de escolha
A fase intermédia do HCC compreende um grupo de doentes muito heterogéneo de doentes geralmente assintomáticos com tumores maiores, multinodulares sem propagação extra-hepática. Como tratamento paliativo de primeira linha, a quimioembolização transarterial (TACE) pode levar ao controlo de tumores na maioria dos pacientes, com uma sobrevida média de cerca de 20 meses.
TACE Combina os benefícios da quimioterapia local com a embolização simultânea de artérias direccionadas. Certas contra-indicações devem ser tidas em conta (síntese 1). Nos últimos anos, este procedimento tem sido mais desenvolvido utilizando “contas de eluição de drogas” (DEB-TACE): microesferas carregadas com doxorubicina são injectadas e permitem uma libertação lenta e selectiva do agente quimioterápico.
Uma alternativa ao TACE ou uma opção após a progressão é a radioembolização (radioterapia interna selectiva, SIRT).
Fases avançadas: terapia sistémica
De acordo com as directrizes internacionais para o tratamento do carcinoma hepatocelular, os pacientes em estado avançado são os melhores candidatos à terapia sistémica. Durante dez anos, o sorafenibe tem sido a única terapia sistémica para o carcinoma hepatocelular. O inibidor multitirosina cinase foi a primeira substância a convencer num ensaio de fase III em HCC. No chamado estudo SHARP, um estudo multicêntrico randomizado controlado por placebo fase III com um total de 602 pacientes inscritos, o sorafenib foi capaz de prolongar a sobrevida global mediana em 2,8 meses em comparação com o placebo (10,7 vs. 7,9 meses) com um perfil de efeito secundário aceitável.
Num estudo recentemente publicado [1], a combinação do sorafenibe com o procedimento DEB-TACE não proporcionou um benefício de sobrevivência sem progressão.
Muitos outros estudos do campo da terapia orientada ainda não conduziram ao estabelecimento de mais substâncias, nem na primeira nem na segunda linha terapêutica. O inibidor multitirosina quinase lenvatinib mostrou resultados promissores num ensaio de fase II (taxa de resposta global 37%, mediana de sobrevivência 18,7 meses). O ponto final primário do estudo foi a não-inferioridade na sobrevivência global ao sorafenibe. Isto significa que o lenvatinib estará possivelmente disponível como segunda substância no HCC de primeira linha, juntamente com o sorafenibe.
Segunda linha
Na segunda linha, algumas substâncias também foram testadas contra placebo em ensaios de fase III, embora também aqui a maioria das substâncias tenham falhado. Finalmente, o regorafenibe inibidor multitirosina cinase mostrou um benefício de sobrevivência (10,6 meses vs. 7,8 meses) na terapia de segunda linha para pacientes que tinham progredido com sorafenibe [2]. Isto faz do regorafenibe o primeiro composto a mostrar um benefício de sobrevivência no HCC de segunda linha.
Conclusão
As diferentes modalidades de tratamento, que podem ser utilizadas sequencialmente, devem ser integradas num conceito global que tenha em conta não só a doença tumoral mas também a comorbidade.
Mensagens Take-Home
- Os doentes com CHC sofrem de duas doenças: carcinoma e doença hepática grave.
- A interacção destas doenças influencia o prognóstico e as opções terapêuticas
- O inibidor de tirosina quinase sorafenibe é estabelecido como uma terapia eficaz do sistema para o HCC avançado
- Não combinar terapia local com terapia de sistema
- As terapias sequenciais continuam a ser padrão
Fonte: Reunião anual DGHO, OeGHO, SGMO e SGH+SSH, 29 de Setembro a 3 de Outubro de 2017, Stuttgart
Literatura:
- Meyer T, et al: Sorafenib em combinação com quimioembolização transarterial em doentes com carcinoma hepatocelular inconectável (TACE 2): um ensaio aleatório controlado por placebo, duplo-cego, fase 3. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017 Ago; 2(8): 565-575.
- Bruix J, et al: Regorafenib para doentes com carcinoma hepatocelular que progrediram no tratamento com sorafenibe (RESORCE): um ensaio aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, fase 3. Lancet 2017 7 de Janeiro; 389(10064): 56-66.
Leitura adicional:
- Rahib L, et al: Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res 2014 Jun 1; 74(11): 2913-2921.
- Valery PC, et al: Projecções de cancro primário do fígado até 2030 em 30 países em todo o mundo. Hepatologia 2017 Ago 31. DOI: 10.1002/hep.29498 [Epub ahead of print].
- Kirstein MM, et al: A patogénese do carcinoma hepatocelular. Dig Dis 2014; 32(5): 545-553.
