Actualização sobre o estado actual da investigação

O estimulador carotídeo é um dispositivo que activa electricamente o mecanismo barorreflexo. Isto tem o efeito de enfraquecer o tom simpático e amortecer o sistema renina-angiotensina-aldosterona, causando uma redução na pressão sanguínea e no ritmo cardíaco. A terapia de activação Baroreflex (BAT) leva a uma redução média permanente da tensão arterial sistólica de 40-50 mmHg após quatro anos. Para além do efeito de diminuição da tensão arterial, observou-se uma redução da espessura do músculo cardíaco nos pacientes. O efeito em doentes com insuficiência cardíaca está actualmente a ser testado. A implantação do dispositivo é considerada segura. O estimulador carotídeo está agora disponível em vários países europeus.

Hipertensão arterial, definida como pressão arterial sistólica acima de 140 mmHg ou pressão arterial diastólica acima de 90 mmHg, afecta mais de 30% dos adultos no mundo ocidental. Um tratamento eficaz da tensão arterial leva a uma redução substancial do risco de AVC, ataque cardíaco e insuficiência cardíaca [1,2]. Apesar da terapia medicamentosa optimizada e das mudanças de estilo de vida, apenas 25-34% dos doentes atingem uma tensão arterial alvo de 140/90 mmHg ou inferior [3]. Muitos pacientes têm hipertensão que é refratária à terapia ou sofrem de efeitos secundários induzidos por medicamentos.

A terapia com medicamentos é e continua a ser o pilar de tratamento mais importante para a hipertensão arterial. Nos últimos dez anos, contudo, outras formas de terapia para além do tratamento puramente medicinal tornaram-se públicas:

• A estimulação eléctrica do barorreceptor
• Biofeedback e outros tratamentos psicossomáticos
• Desnervação das artérias renais
• A vacinação contra a pressão sanguínea (anticorpos angiotensina)
• A estimulação eléctrica do nervo vago.

Tanto a denervação da artéria renal como a vacinação contra a pressão arterial não conseguiram obter aceitação [4,5]. E ainda recentemente, no último Congresso ESC de 2014 em Barcelona, foram apresentados os resultados do estudo NECTAR-HF, mostrando que a estimulação nervosa vaginal não melhora a função cardíaca [6].

A terapia de activação Baroreflex utilizando um estimulador carotídeo, por outro lado, foi capaz de demonstrar uma redução sustentada da pressão arterial em pacientes com hipertensão arterial refratária.

Sobre a história

A importância do barorreflexo para a regulação da tensão arterial foi reconhecida há mais de 80 anos [7]. Nos humanos, os chamados sensores de pressão sanguínea, ou seja, os barorreceptores, estão localizados principalmente no arco aórtico, nas artérias subclávias e na área do seio carotídeo. Os barorreceptores no seio carotídeo parecem ser dominantes. O mecanismo de distribuição e feedback das fibras nervosas barorreceptoras tem sido intensamente estudado (Fig. 1) [8]. Essencialmente, um aumento da pressão arterial causa um aumento da tensão da parede do seio carotídeo. Isto activa os barorreceptores na parede do seio carotídeo, que se manifesta numa frequência e amplitude crescentes dos impulsos nervosos aferentes. Os impulsos estão interligados no cérebro e o chumbo, tanto neuro-humoralmente como através da modulação do sistema nervoso autónomo, a um amortecimento do tónus simpático. Consequentemente, a pressão arterial é então influenciada através da função cardíaca, através dos rins e através da resistência vascular periférica (Fig. 2).

Já nos anos 60, os estimuladores carotídeos eram utilizados num estudo em doentes com hipertensão arterial refractária [9]. No entanto, por razões técnicas e porque foram desenvolvidos melhores medicamentos para a tensão arterial, esta abordagem terapêutica foi abandonada e a indústria voltou a sua atenção para o desenvolvimento de pacemakers. A ideia da estimulação eléctrica barorreceptora só foi retomada no início deste século. Tanto os estudos em animais como os estudos em humanos a longo prazo demonstraram um efeito positivo e duradouro na regulação da tensão arterial [10,11].

Especificação e técnica de implantação de dispositivos

O dispositivo de primeira geração (Rheos-System Baroreflex Activation Therapy Device®, CVRx Inc., Minneapolis, MN, USA) exigiu a implantação de um gerador e duas sondas. Os eléctrodos foram colocados à volta do seio carotídeo em ambos os lados. O dispositivo da nova geração (Barostim neo™), por outro lado, tem apenas uma sonda, que é de preferência implantada no lado direito. Além disso, o gerador e o eléctrodo foram significativamente reduzidos em tamanho e a duração da bateria foi prolongada para 48 meses, em média. Na estimulação monopolar, o gerador serve de eléctrodo activo (fig. 3 e 4). Além disso, a corrente é agora aplicada constantemente e já não de forma intermitente.

A implantação do dispositivo é feita sob anestesia. O procedimento demora 60-90 minutos. A bifurcação carotídea e a parede anterior do seio carotídeo são visualizadas através de uma abordagem cirúrgica através da bifurcação carotídea direita. Em seguida, testar qual a área do seio carotídeo que tem a resposta mais forte (ou seja, a redução da pressão arterial sistólica e/ou pulso). A seguir, o eléctrodo é fixado com suturas finas. Forma-se uma bolsa infraclavicular à direita para o gerador, semelhante a um implante de pacemaker. O eléctrodo é tunelado ao longo da artéria carótida até ao nível do jugulum e depois subcutaneamente até à bolsa do gerador e ligado ao gerador. Forma-se um laço em relevo na área da artéria carótida comum , que deve impedir a tracção no eléctrodo quando a cabeça é rodada. A anestesia deve ser planeada especificamente, uma vez que os anestésicos inalatórios em particular podem amortecer o barorreflexo. A operação não é estressante e pode ser feita bem durante uma curta hospitalização. O dispositivo só é então ligado duas a quatro semanas após a implantação. A medicação anti-hipertensiva deve ser continuada e, dependendo da resposta da tensão arterial à estimulação barorreceptora, pode então ser gradualmente reduzida ao longo do tempo.

Estudos clínicos

Dentro de um estudo agudo (BRASS, BaroReceptor Activation System Study), activamos electricamente o barorreflexo durante a cirurgia de carótida comum [12]. Sob estimulação crescente, poderia ser alcançada uma significativa redução da tensão arterial dependente da tensão e do pulso. A resposta mais forte foi detectada quando estimulada com 4-6 volts. Isto demonstrou de forma reprodutível que a estimulação eléctrica do barorreflexo leva a uma alteração imediata da pressão arterial. Este foi um estudo importante em relação à implantação permanente do dispositivo para baixar a tensão arterial em pacientes com hipertensão refratária.

Pacientes com hipertensão refractária

O estudo DEBuT-HT(Device Based Therapyin Hypertension Trial) foi um estudo multicêntrico europeu prospectivo, não aleatório, que investigou a segurança e viabilidade do estimulador carotídeo em 45 doentes com hipertensão refractária. O critério de inclusão foi uma tensão arterial sistólica acima de 160 mmHg apesar de um regime de drogas com três drogas anti-hipertensivas, uma das quais tinha de ser um diurético [13]. A medicação anti-hipertensiva não foi alterada durante o período de estudo. O principal desfecho foi uma redução da tensão arterial sistólica de pelo menos 10 mmHg três meses após a BAT. Durante três anos, todos os acontecimentos graves e todas as complicações relacionadas com a implantação e o dispositivo foram monitorizados. Antes da implantação, a tensão arterial sistólica média e a frequência de pulso eram de quase 180 mmHg e 180 mmHg, respectivamente. 80 batimentos por minuto com uma ingestão média de 5,5 medicamentos anti-hipertensivos por paciente. Após três meses, a tensão arterial média foi reduzida em média em mais de 20 mmHg. A redução da pressão arterial foi ainda maior após dois e três anos de acompanhamento [13]. Após quatro anos, a tensão arterial sistólica foi mesmo reduzida em média 53 mmHg (Fig. 5) [14]. O procedimento de implantação provou ser seguro. A colocação do eléctrodo em torno do seio carotídeo não resultou em estenose da artéria carótida. A satisfação dos pacientes foi muito elevada e os pacientes relataram melhor qualidade de sono, menos dores de cabeça e melhor concentração.

Um ensaio da fase III (ensaio Rheos Pivotal) com 265 pacientes foi iniciado nos EUA e na Europa. Este foi um ensaio aleatório duplo-cego controlado por placebo em pacientes com hipertensão refractária. Um mês após a implantação do sistema Rheos, os pacientes foram aleatorizados 2:1, ou seja, em dois terços dos pacientes o dispositivo foi ligado imediatamente após a aleatorização e nos restantes apenas após seis meses. Ambos os grupos de doentes foram acompanhados durante doze meses após a aleatorização. O estudo mostrou uma redução na tensão arterial sistólica média de 35 mmHg após doze meses. Mais de 50% dos doentes atingiram um valor-alvo de tensão arterial de ≤140 mmHg [15,16]. Foi observada uma ligeira diminuição inicial na taxa de filtração glomerular após a ligação do dispositivo. Isto foi interpretado como uma reacção à redução da pressão sanguínea. No entanto, a longo prazo, a função renal permaneceu estável [17].

Numa análise de subgrupo do estudo DEBuT-HT, o efeito da pressão arterial alterada na regulação cardíaca autonómica foi investigado em 21 pacientes [18]. Foi observada uma alteração na variabilidade da frequência cardíaca, que se correlacionou com atenuação simpática ou activação parassimpática com uma redução correspondente na pressão arterial. Outro estudo mostrou que a BAT leva a uma remodelação inversa do ventrículo e dos átrios esquerdos e a uma melhor conformidade arterial [19]. Além disso, observou-se que os pacientes com insuficiência cardíaca sintomática que tomam MTD melhoraram o desempenho funcional em mais de 37% (conforme medido pelo teste de caminhada de 6 minutos). Além disso, a ecocardiografia revelou uma redução significativa da massa ventricular esquerda e da espessura da parede posterior como sinal de “remodelação inversa” do ventrículo esquerdo [20].

Todos os estudos mencionados foram conduzidos com a primeira geração de dispositivos para baixar a tensão arterial (Rheos). Num estudo recente com o implante de segunda geração (Barostim neo™), foi alcançado o mesmo efeito na redução da pressão arterial que com o sistema Rheos [21].
Ao contrário do receio de que a MTD possa levar a uma diminuição do barorreflexo (“baroflex resetting”), foi observada uma redução sustentada da tensão arterial e do ritmo cardíaco em doentes com hipertensão arterial refractária [22].

Os resultados do estudo até agora levaram à inclusão da BAT como opção de tratamento nas directrizes de hipertensão ESH/ESC em 2013. Recomenda-se que a MTD seja considerada em pacientes com hipertensão refratária (recomendação classe IIb, nível de evidência C). Ao mesmo tempo, contudo, foi recomendado que o estimulador barorreceptor só fosse implantado por especialistas experientes e em centros de tratamento de hipertensão seleccionados, até estarem disponíveis mais provas de eficácia e segurança a longo prazo (Classe I, Nível C) [23].

A relação custo-eficácia da BAT foi analisada noutro estudo com pacientes que sofriam de hipertensão refractária. Ao mesmo tempo, foi também investigada a influência da terapia na morbilidade e mortalidade cardiovascular [24]. Neste estudo realizado na Alemanha, os autores concluíram que em pacientes com hipertensão refratária, a estimulação barorreceptora vitalícia reduziu o risco de AVC em 35%, enfarte do miocárdio em 19% e insuficiência renal que requer diálise em 23%. Em média, os pacientes viveriam mais 1,66 anos com um aumento de 2,17 anos de vida ajustados em termos de qualidade (QALY). O custo de um QALY foi estimado em 7797 euros. Este valor é muito inferior ao limiar de custo-eficácia geralmente aceite de 35 000 euros para um QALY [25]. Concluiu-se que a MTD pode ser rentável em comparação com o tratamento óptimo com medicamentos para hipertensão em pacientes com hipertensão refratária.

BAT em doentes com insuficiência cardíaca

Uma vez que a BAT não só baixa a pressão arterial como também tem um efeito benéfico sobre a função cardíaca, têm sido realizados estudos em doentes com insuficiência cardíaca. Recentemente, foi publicado um estudo de onze pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA classe III, EF <40%) nos quais a terapia de ressincronização cardíaca não era possível. Durante seis meses, a BAT foi utilizada em paralelo com a terapia medicamentosa ideal. A eficácia do tratamento foi medida pela mudança na actividade nervosa simpática muscular. Além disso, foram recolhidos parâmetros clínicos para a qualidade de vida e desempenho funcional. Os pacientes mostraram uma atenuação significativa da actividade muscular simpática com melhorias significativas na sensibilidade barorreflexa, fracção de ejecção, classe NYHA, qualidade de vida e teste de caminhada de 6 minutos. Além disso, o número de rehospitalizações devido ao agravamento da insuficiência cardíaca foi significativamente reduzido [26]. A BAT foi considerada compatível com o cardioversor desfibrilador implantável (CDI) e as duas terapias pareciam ser complementares [27].

Em Abril de 2013, foi iniciado um estudo de insuficiência cardíaca que inclui pacientes com uma fracção de ejecção do ventrículo esquerdo de ≤35% e uma classe III da NYHA (Barostim Health Outcomes Prospective Evaluation for Heart Failure, Barostim HOPE4HF). Este é um ensaio de fase II que testa a eficácia e a segurança do sistema Barostim neo™ em doentes com insuficiência cardíaca. Este estudo prospectivo multicêntrico randomizado e controlado irá inscrever 140 pacientes nos EUA e Europa com a intenção de comparar a terapia Barostim neo™ com a terapia padrão de insuficiência cardíaca. Os pontos finais do estudo são alterações na fracção de ejecção, teste de caminhada de 6 minutos, classificação da NYHA, qualidade de vida e função renal e outros parâmetros. Os primeiros resultados após seis meses são esperados em breve.

Situação actual

No início de Setembro de 2014, um total de 420 dispositivos Rheos e 380 estimuladores Barostim neo™ tinham sido implantados em todo o mundo. A implantação provou ser segura e os riscos de implantação são comparáveis aos de outros dispositivos implantáveis, tais como pacemakers ou CDIs.

Na Europa, Barostim neo™ tem a certificação CE e está disponível em Itália, Alemanha, Suíça e Holanda. A compensação financeira ainda não está universalmente regulamentada, mas estão a ser feitos esforços nesse sentido, sabendo que as MTD podem ser rentáveis em pacientes com hipertensão refractária [24].

Resumo

O estimulador carotídeo pode ser implantado com baixo risco e produz uma redução significativa e sustentada da pressão arterial em pacientes com hipertensão refractária. A eficiência hemodinâmica é maior do que o esperado e mesmo sustentada durante mais de cinco anos. O objectivo do tratamento é modular o sistema nervoso autonómico e assim amortecer o tom simpático. Para além da redução da pressão arterial, também se observa uma remodelação cardíaca com diminuição da espessura da parede do miocárdio ventricular esquerdo. Todos estes resultados levaram à integração da BAT nas directrizes ESH/ESC de 2013 sobre hipertensão arterial. A eficácia deste tratamento em doentes com insuficiência cardíaca está actualmente a ser investigada em ensaios; no entanto, os efeitos positivos já foram demonstrados em populações de doentes seleccionadas.

Literatura:

1. Fields LE, et al: The burden of adult hypertension in the United States 1999 to 2000: a rising tide. Hipertensão arterial 2004; 44: 398-404.
2. Hajjar I, Kotchen TA: Tendências em prevalência, sensibilização, tratamento e controlo da hipertensão nos Estados Unidos, 1988-2000. JAMA : a revista da Associação Médica Americana 2003; 290: 199-206.
3. Chobanian AV, et al: O Sétimo Relatório do Comité Nacional Conjunto de Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento da Pressão Arterial Elevada: o relatório JNC 7. JAMA : a revista da Associação Médica Americana 2003; 289: 2560-2572.
4. Campbell DJ: Vacinação contra a tensão arterial elevada. Desenho farmacêutico actual 2012; 18: 1005-1010.
5. Wienemann H, et al: Tratar a hipertensão resistente com novos dispositivos. Minerva cardioangiologica 2014; 62: 235-241.
6. Zannad F, et al: Estimulação vagal crónica para o tratamento da insuficiência cardíaca de baixa fracção de ejecção: resultados da terapia cardíaca neural para insuficiência cardíaca (NECTAR-HF) ensaio aleatório controlado. Revista Europeia do Coração 2014 [Epub ahead of print].
7. Koch E: O auto-controlo reflexo da circulação. Dresden, Steinkopff 1931.
8. Muratori G: Observações histológicas sobre a estrutura do seio carotídeo no homem e nos mamíferos. Oxford, Pergamon 1967.
9. Brest AN, Wiener L, Bachrach B: Estimulação bilateral do nervo sinusal carotídeo no tratamento da hipertensão. The American journal of cardiology 1972; 29: 821-825.
10. Lohmeier TE, et al: Activação prolongada do barorreflexo produz hipotensão sustentada. Hipertensão arterial 2004; 43: 306-311.
11. Scheffers IJM, et al: Redução sustentada da pressão arterial por terapia de hipertensão barorreflexa com um sistema cronicamente implantado: dados de 3 anos do estudo Rheos DEBuT em pacientes com hipertensão resistente. J Hypertens 2009; 27: S421.
12. Schmidli J, et al: Redução aguda da pressão arterial baseada em dispositivos: activação eléctrica do barorreflexo carotídeo em pacientes submetidos a cirurgia carotídea electiva. Vascular 2007; 15: 63-69.
13. Scheffers IJ, et al: Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: resultados de um estudo de viabilidade europeu multicêntrico. Journal of the American College of Cardiology 2010; 56: 1254-1258.
14. Kroon AA, et al: Sistema implantado cronicamente: dados de 4 anos de estudo de Rheos® DEBuT-HT em pacientes com hipertensão resistente. Journal of hypertension 2010; 28: 278.
15. Bakris GL, et al: a terapia de activação Baroreflex proporciona benefícios duradouros em pacientes com hipertensão resistente: resultados de seguimento a longo prazo no Ensaio Rheos Pivotal. Journal of the American Society of Hypertension: JASH 2012; 6: 152-158.
16. Bisognano JD, et al: A terapia de activação Baroreflex baixa a pressão arterial em pacientes com hipertensão resistente: resultados do ensaio de reos pivotal duplo-cego, aleatorizado e controlado por placebo. Journal of the American College of Cardiology 2011; 58: 765-773.
17. Alnima T, et al: Respostas renais à terapia de activação barorreflexa carotídea a longo prazo em pacientes com hipertensão resistente a medicamentos. Hipertensão 2013; 61: 1334-1339.
18. Wustmann K, et al.: Efeitos da estimulação barorreceptora crónica na regulação cardiovascular autonómica em pacientes com hipertensão arterial resistente a drogas. Hipertensão 2009; 54: 530-536.
19. Bisognano JD, et al: Melhoria da estrutura e função cardíaca com tratamento crónico utilizando um dispositivo implantável em hipertensão resistente: resultados de ensaios europeus e dos Estados Unidos do sistema Rheos. Journal of the American College of Cardiology 2011; 57: 1787-1788.
20. Mohaupt MG, Schmidli J, Luft FC: Gestão de hipertensão incontrolável com um dispositivo de estimulação do seio carotídeo. Hipertensão 2007; 50: 825-828.
21. Hoppe UC, et al: sistema minimamente invasivo para terapia de activação barorreflexo baixa cronicamente a tensão arterial com perfil de segurança do tipo pacemaker: resultados do ensaio Barostim neo. Journal of the American Society of Hypertension: JASH 2012; 6: 270-276.
22. Alnima T, et al: Diminuição sustentada da tensão arterial aguda dependente da tensão arterial com activação prolongada do barorreflexo carotídeo em hipertensão resistente à terapia. Journal of hypertension 2012; 30: 1665-1670.
23. Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society Of H, Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society Of C: 2013 ESH/ESC Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Tensão arterial 2013; 22: 193-278.
24. Borisenko O, et al.: Custo-eficácia da terapia Barostim para o tratamento da hipertensão resistente em ambientes europeus. Jornal da hipertensão 2014; 32: 681-692.
25. Eichler HG, et al.: Utilização da análise custo-eficácia na tomada de decisões sobre a afectação de recursos no sector da saúde: como se espera que surjam limiares de custo-eficácia? Valor Saúde 2004; 7: 518-528.
26. Gronda E, et al: Chronic baroreflex activation effects on sympathetic nerve traffic, baroreflex function, and cardiac haemodynamics in heart failure: a proof-of-concept study. Revista europeia de insuficiência cardíaca 2014; 16: 977-983.
27. Madershahian N, et al: terapia de activação Baroreflex em pacientes com cardioversor-desfibrilador implantável pré-existente: terapias compatíveis e complementares. Europace 2014; 16: 861-865.

CARDIOVASC 2014; 13(6): 6-11