Três estudos sobre leucemia linfocítica crónica (CLL) e linfoma não-Hodgkin foram discutidos no ASH em Nova Orleães: Por um lado, tratava-se de uma actualização da análise da fase 1 do estudo CLL11. Isto investigou o benefício de adicionar GA101 ou rituximab ao clorambucil no tratamento de primeira linha de pacientes com CLL e comorbidades. Além disso, foram apresentados os resultados de uma análise específica de género sobre rituximab em terapia de manutenção em pacientes com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e linfoma folicular (FL). Finalmente, discutiram o seguimento de seis anos do ensaio PRIMA, que investigou o rituximab em dois anos de terapia de manutenção em pacientes com FL.
(ag) O Dr. med. Valentin Goede, Hospital Universitário de Colónia, apresentou os resultados do estudo CLL11, um grande estudo fase III que investiga a quimioterapia de primeira linha em doentes com leucemia linfocítica crónica (CLL) e comorbilidades [1]. Isto incluiu uma actualização da análise da fase 1 comparando GA101 (obinutuzumab) mais chlorambucil (GClb) com Clb e rituximab mais Clb (RClb) com Clb. Nessa altura, ficou demonstrado que a GClb e RClb eram superiores à quimioterapia apenas com Clb em termos de eficácia. Como parte da actualização, o período de observação foi agora prolongado.
O grupo de estudo consistiu em doentes com CLL sem tratamento prévio e uma pontuação total de >6 na Escala de Classificação de Doenças Cumulativas (CIRS) e/ou uma depuração estimada de creatinina (CrCl) de <70 mL/min. Receberam ou Clb sozinho (6 ciclos de 0,5 mg/kgKG oralmente no dia 1, 15 e a cada 28 dias), GClb (100 mg i.v. no dia 1, 900 mg i.v. no dia 2, 1000 mg nos dias 8 e 15 no primeiro ciclo; 1000 mg no dia 1 nos ciclos 2-6) ou RClb (375 mg/m2 i.v. no dia 1 no primeiro ciclo; 500 mg/m2 no dia 1, nos ciclos 2-6).
Resultados: A actualização cobriu um período de observação mediano de 23 meses. “Em primeiro lugar, podemos dizer que os resultados primários da fase 1 foram confirmados: Em comparação apenas com Clb, as combinações de GClb e RClb produziram uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência sem progressão (ponto final primário). Tanto GClb como RClb atingiram um significado de p<0,0001. Os períodos de sobrevivência sem progressão actualizada foram de 26,7 meses sob GClb, 16,3 sob RClb e 11,1 sob Clb”, disse o Dr. Goede. A sobrevivência global (um dos pontos finais secundários) mostrou um benefício significativo de GClb sobre Clb (p=0,002), mas não de RClb sobre Clb (p=0,113). No final da recolha de dados, 9% dos pacientes tinham morrido sob GClb, 15% sob RClb e 20% sob Clb.
Estudo NHL13
Dr. Ulrich Jäger, Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie (AGMT), Salzburgo, falou das vantagens da terapia de manutenção com rituximab em doentes com linfoma agressivo de células B [2].
Um estudo de 2012 conseguiu mostrar que pacientes do sexo feminino com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) beneficiaram mais do rituximab na primeira linha do que pacientes do sexo masculino [3]. O mesmo se aplica à terapia de manutenção de DLBCL recaída [4] e à terapia de indução e manutenção com rituximab no linfoma folicular (FL) [5]. “Então porque é que as mulheres reagiram de forma diferente à droga do que os homens? O menor peso corporal ou o menor volume de distribuição de drogas nas mulheres foram discutidos como causas possíveis”.
No seu estudo NHL13, o AGMT investigou rituximab como terapia de manutenção em doentes com DLBCL e FL grau 3 em remissão completa ou remissão completa não confirmada após tratamento segundo o regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, hidroxiddaunorubicina, vincristina e prednisona/prednisolona). Concluiu que a terapia de manutenção com rituximab não prolongou significativamente nem a sobrevivência sem eventos nem a progressão. Apenas se pôde observar uma tendência de sobrevivência livre de eventos e uma incidência reduzida de recorrências. Na segunda análise intercalar, foram também encontradas toxicidades diferentes para mulheres e homens. “Isto levou-nos a examinar os resultados especificamente de género na análise final”, explicou o Professor Jäger.
Concepção do estudo: 683 pacientes foram estudados no estudo NHL13, 662 DLBCL e 21 pacientes FL (grau 3). Em terapia de manutenção, ou receberam rituximab 375 mg/m2 de dois em dois meses durante dois anos (n=338) ou foram monitorizados apenas (n=345). Tinham completado previamente quatro a oito ciclos de tratamento do regime R-CHOP e estavam em completa remissão ou remissão completa não confirmada. O período médio de observação foi de 45 meses. O ponto final primário era a sobrevivência sem eventos e um dos pontos finais secundários era a sobrevivência sem progressão.
Resultados da análise final específicos de género: enquanto a sobrevivência sem eventos foi prolongada nos homens que receberam rituximab em comparação com os que receberam observação (84,1 vs. 74,4% a três anos, p=0,0267), o mesmo não aconteceu nas mulheres (76,8 vs. 78,7%). O efeito foi particularmente pronunciado em pacientes do sexo masculino com um IPI <1 (“International Prognostic Index”). O Rituximab também teve um efeito significativo na sobrevivência sem progressão nos homens apenas em comparação com o grupo de controlo (89 vs. 77,6% após três anos, p=0,0058). Em contraste, não foram encontradas diferenças significativas na sobrevivência global. “Em relação aos efeitos secundários, mais mulheres sofreram pelo menos um efeito secundário de grau 3 ou 4 do que homens (21,7 vs. 12,3%, p=0,0297)”, disse o Prof. “Consequentemente, esta sub-análise não planeada e específica do género produziu resultados surpreendentes: A terapia bimensal de manutenção de rituximab proporciona benefícios significativos para homens com DLBCL e FL grau 3, sugerindo a importância de uma dosagem correcta de rituximab. Pode ter de ser prolongado e tomado em doses mais elevadas em homens com linfomas agressivos de células B, particularmente os do subgrupo de baixo IPI”.
Actualização do estudo PRIMA
Gilles Andre Salles, MD, de Hospices Civils de Lyon [6], fez uma actualização sobre o seguimento de seis anos do ensaio PRIMA: “PRIMA investigou rituximab em 1018 pacientes com FL que tinham anteriormente respondido a uma das três imunochemoterapias não aleatórias de primeira linha. Os resultados da análise final com um seguimento de 36 meses mostraram uma redução significativa do risco de progressão ou morte em pacientes que recebem rituximab (n=505) [7]. Agora prolongámos o período de observação por mais três anos”.
Resultados: Houve um benefício sustentado e consistente de dois anos de terapia de manutenção com rituximab após a imunochemoterapia, mesmo após este período.
O valor de sobrevivência sem progressão após seis anos foi de 42,7% no grupo de observação e 59,2% no grupo rituximab (p<0,0001).
O efeito do rituximab foi consistente em diferentes subgrupos (idade, sexo, Índice de Linfoma Folicular Internacional Prognóstico -[FLIPI-]categoria de pontuação, tipo de quimioterapia de indução e resposta).
Não foram observadas toxicidades adicionais ou inesperadas a longo prazo com rituximab. Os efeitos secundários mais comuns no estudo original foram as infecções. Nessa altura, os eventos adversos de grau 3 e 4 ocorreram em 24% dos pacientes que receberam rituximab e 17% no grupo de observação (p=0,0026).
Os resultados para a sobrevivência global são comparáveis nos dois grupos (11,3% morreram no braço de observação, 11,7% no braço do rituximab). As razões da morte foram principalmente linfoma, outros tumores malignos e infecções.
O grau de transformação histológica não diferiu nos dois braços de tratamento.
“Assim, descobrimos que mesmo após um acompanhamento significativamente prolongado, a sobrevivência sem progressão permaneceu constante e significativamente melhor após dois anos de terapia de manutenção com rituximab do que sem tal tratamento”, o Dr. Salles concluiu a sua apresentação.
Fonte: 55ª Reunião Anual da ASH, 7-10 de Dezembro de 2013, Nova Orleães
Os resultados da análise da fase 2, que também foram discutidos no ASH, serão apresentados na próxima InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE.
Literatura:
- Goede V, et al: Comparação Cabeça-Cabeça-Chefe de Obinutuzumab (GA101) Plus Chlorambucil (Clb) Versus Rituximab Plus Clb em Pacientes com Leucemia Linfocítica Crónica (CLL) e Condições Médicas Co-Existentes (Comorbidades): Resultados da Etapa Final 2 do Ensaio CLL11. Resumo ASH #6.
- Jäger U, et al: Rituximab Maintenance Prolongs Significantly Prolongs Event Free (EFS) and Progression Free Survival (PFS) In Male Patients With Aggressive B-Cell Lymphoma In The NHL13 Study. Resumo ASH #851.
- Müller C, et al: O papel do sexo e do peso na eliminação do rituximab e da meia-vida do soro em pacientes idosos com DLBCL. Sangue 2012 Abr 5; 119(14): 3276-3284. doi: 10.1182/sangue-2011-09-380949. epub 2012 Fev 15.
- Gisselbrecht C, et al: terapia de manutenção do Rituximab após transplante autólogo de células estaminais em pacientes com linfoma CD20(+) de grandes células B difusas: análise final do ensaio colaborativo no linfoma agressivo recaído. J Clin Oncol 2012 Dez 20; 30(36): 4462-4469. doi: 10.1200/JCO.2012.41.9416. Epub 2012 Oct 22.
- Jäger U, et al: As concentrações séricas de Rituximab durante a imuno-chemoterapia do linfoma folicular correlacionam-se com o sexo do paciente, infiltração da medula óssea e resposta clínica. Haematologica 2012 Set; 97(9): 1431-1438. Epub 2012 Abr 17.
- Salles GA, et al: Actualizado 6 anos de seguimento do estudo PRIMA Confirma o benefício de 2 anos de manutenção do Rituximab em pacientes com linfoma folicular que respondem à imunochemoterapia de linha de frente. Resumo ASH #509.
- Salles G, et al: manutenção do Rituximab durante 2 anos em doentes com linfoma folicular de elevada carga tumoral em resposta ao rituximab mais quimioterapia (PRIMA): uma fase 3, ensaio controlado aleatório. Lancet 2011 Jan 1; 377(9759): 42-51. doi: 10.1016/S0140-6736(10)62175-7. epub 2010 dez 20.
InFo Oncologia & Hematologia 2014; 2(1): 26-27
