O tratamento padrão para o cancro do ovário avançado recentemente diagnosticado consiste numa cirurgia citorredutora seguida de quimioterapia à base de platina com ou sem bevacizumab. A terapêutica de manutenção com inibidores PARP e olaparib-bevacizumab demonstrou recentemente melhorar significativamente a sobrevivência sem progressão na terapêutica de primeira linha.
O cancro do ovário (CO) foi responsável por 313 959 novos casos e 207 252 mortes em todo o mundo em 2020. O diagnóstico tardio com doença avançada explica em parte o aumento da mortalidade. O tratamento padrão para o CO avançado recentemente diagnosticado envolve cirurgia citorredutora seguida de quimioterapia à base de platina. Infelizmente, a maioria dos doentes com doença avançada recidiva no prazo de três anos após o tratamento padrão primário. A introdução de terapêuticas orientadas, incluindo agentes contra o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (bevacizumab) e inibidores da poliadenosina difosfato (ADP)-ribose polimerase (PARP) (olaparib, niraparib), alargou as opções de tratamento para além da quimioterapia. Ensaios recentes de Fase III que investigaram os inibidores da PARP e a combinação de olaparib-bevacizumab como terapêutica de manutenção em doentes recém-diagnosticados que responderam à quimioterapia à base de platina demonstraram benefícios significativos em termos de sobrevivência sem progressão (PFS). Análises a longo prazo mostraram que os benefícios de sobrevivência são persistentes. Embora seja provável que a disponibilidade de múltiplas opções de tratamento melhore a gestão da CO, as decisões terapêuticas estão a tornar-se cada vez mais complexas para os médicos e alguns aspectos práticos da terapêutica de manutenção ainda estão mal definidos. Por este motivo, um grupo de oncologistas ginecológicos elaborou recomendações práticas para a escolha da terapêutica de manutenção.
Resolver a heterogeneidade na gestão do tratamento
Com base na evidência publicada e na experiência prática, o painel científico identificou as seguintes áreas como relevantes para a discussão da terapia de manutenção:
- Utilização de biomarcadores na prática clínica
- Características cirúrgicas (tempo e resultados)
- Seleção dos doentes a tratar com bevacizumab
- Definição de resposta ao tratamento
- Toxicidade e contra-indicações
- Evidência de efeitos sinérgicos com a combinação de bevacizumab mais inibidor PARP.
Foi realizado um estudo Delphi modificado para chegar a um consenso sobre um certo número de afirmações relativas aos seis domínios. Um total de 27 afirmações de 22 oncologistas ginecológicos de toda a Itália foram avaliadas utilizando uma escala de 9 pontos. O consenso foi definido como ≥80% de concordância com uma afirmação. O objetivo principal do estudo era utilizar um método Delphi para estabelecer um consenso sobre a heterogeneidade da prática clínica no CO avançado e o papel dos factores-chave na tomada de decisões para a terapia de manutenção de primeira linha.
Biomarcadores na prática clínica quotidiana
A investigação de biomarcadores tumorais é de importância crucial para a decisão sobre a terapêutica de manutenção no CO avançado. As proteínas codificadas por BRCA1/2 são intervenientes fundamentais na reparação da recombinação homóloga (HRR), e a deficiência de HRR na OC causada por mutações BRCA está bem caracterizada. As mutações BRCA são os biomarcadores mais importantes para o planeamento do tratamento, pelo que o estado BRCA deve ser testado no início do processo de tratamento. A ausência de recombinação homóloga (HRD) é encontrada em cerca de 50% dos CO de alto grau no momento do diagnóstico. A DRH é definida pela presença de mutações BRCA ou instabilidade genómica, que é determinada pela ocorrência de perda de heterozigotia, desequilíbrio alélico telomérico e transições de estado em grande escala no genoma. O fenótipo HRD representa um potencial alvo terapêutico importante, como demonstrado pela elevada sensibilidade à quimioterapia à base de platina e aos inibidores PARP. O significado clínico de mutações noutros genes para além do BRCA, que estão envolvidos na HRR, ainda não foi esclarecido de forma conclusiva.
O tipo de cirurgia tem um impacto na terapia de manutenção
O tipo de cirurgia efectuada e os seus resultados devem ser tidos em conta na escolha da terapia de manutenção. Os estudos demonstraram benefícios semelhantes em termos de PFS e OS para a cirurgia de debulking primária (PDS) e para a quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia de debulking intervalada (IDS).
Selecção de doentes
O bevacizumab foi a primeira terapia-alvo a ser testada para o tratamento do CO avançado recentemente diagnosticado. Com base nos resultados dos estudos GOG-218 e ICON-7, o bevacizumab em combinação com carboplatina e paclitaxel, seguido de uma terapêutica de manutenção apenas com bevacizumab, está aprovado para o CO avançado após PDS. No entanto, não existem atualmente biomarcadores validados para identificar os doentes que podem beneficiar do bevacizumab. Análises de subgrupos pré-planeadas do ensaio ICON-7 mostraram um benefício de sobrevivência global com a adição de bevacizumab em doentes com elevado risco de progressão (doentes com doença em estádio IV, estádio III irressecável ou doença em estádio III com redução de volume subóptima (>1 cm)).
Na procura contínua de biomarcadores para a seleção de bevacizumab, a constante da taxa de eliminação K (KELIM) do CA-125, um parâmetro cinético modelado da eliminação do CA-125 durante a terapia sistémica, é de interesse como medida da quimiossensibilidade dos tumores. Foi recentemente efectuado um estudo de validação da capacidade do KELIM para prever o benefício de sobrevivência do bevacizumab no âmbito do estudo GOG-0218. O estudo demonstrou que, em doentes com doença de alto risco, aqueles com um KELIM desfavorável (pontuação <1) têm uma vantagem em termos de sobrevivência quando o bevacizumab é utilizado em complemento da quimioterapia.
Resposta terapêutica pioneira
A resposta à quimioterapia contendo platina pode ser um parâmetro a considerar ao decidir sobre a terapia de manutenção. Por conseguinte, devem ser envidados esforços para definir uma resposta “boa/óptima” à quimioterapia precoce. Nos doentes tratados com PDS, a resposta à quimioterapia só pode ser confirmada na presença de um Doença residual grave (GRD), com a ausência de doença radiologicamente detetável e uma pontuação KELIM favorável calculada durante os primeiros 100 dias de quimioterapia, indicando uma resposta óptima ao tratamento. Em doentes tratados com IDS após NACT, a resposta à quimioterapia deve ser avaliada utilizando o Chemotherapy Response Score (CRS), a pontuação KELIM calculada durante os primeiros 100 dias de quimioterapia e a integralidade da ressecção após IDS.
Explorar os efeitos de sinergia
A combinação de agentes anti-VEGF com inibidores da PARP, duas terapias orientadas que actuam através de mecanismos diferentes, pode aumentar a atividade antitumoral. Estudos pré-clínicos sugeriram vários mecanismos que podem levar a efeitos sinérgicos. Por exemplo, o tratamento anti-VEGF tem sido associado a hipoxia no microambiente tumoral, o que, por sua vez, pode induzir defeitos na HRR que, em última análise, aumentam a atividade dos inibidores da PARP. No entanto, ainda não existem provas fiáveis que sustentem esta afirmação.
Algoritmo para a terapia de manutenção
Com base na sua história cirúrgica, distinguem-se dois tipos de doentes com cancro do ovário avançado recentemente diagnosticado: doentes que foram submetidas a PDS e doentes que foram submetidas a IDS seguida de NACT. Em ambos os algoritmos, a avaliação da resposta à quimioterapia desempenha um papel central no processo de tomada de decisão, juntamente com o estado da mutação BRCA e o estado da DRH; os testes de biomarcadores devem ser efectuados no momento do diagnóstico (Fig. 1).
Mensagens para levar para casa
- O risco de progressão precoce da doença, o estado BRCA/HRD e a quimiossensibilidade do tumor são factores importantes para a seleção da terapêutica de manutenção.
- O estado BRCA/HRD deve ser analisado previamente em doentes com CO avançado com histologia de alto grau e não mucinosa.
- Os inibidores PARP em monoterapia ou em combinação com bevacizumab são opções valiosas para doentes com mutações BRCA.
- Em doentes sem mutações BRCA, a combinação de olaparib mais bevacizumab só deve ser utilizada em doentes com DRH positivo; o niraparib pode ser utilizado independentemente do estado do biomarcador.
Fonte:
- Colombo N, Gadducci A, Landoni F, et al: Declarações de consenso e algoritmo de tratamento para orientar os médicos na seleção da terapia de manutenção para doentes com carcinoma do ovário avançado recentemente diagnosticado: Resultados de um estudo Delphi. Gynecologic Oncology 2023; 175: 182-189.
Leitura adicional:
- You B, Pérez-Fidalgo A, Schmalfeldt B, et al: Determinants of treatment decision making regarding maintenance therapy in advanced epithelial ovarian cancer: A European Delphi study to find consensus. Poster 219. poster apresentado no 24th Congresso Europeu Anual de Oncologia Ginecológica (ESGO), Istambul, Turquia, 28 de setembro – 1 de outubro de 2023.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2024; 12(1): 36-37
