As terapias genéticas apresentam resultados promissores

Os objectivos da terapia da hemofilia estão a tornar-se cada vez mais ambiciosos. O objetivo consiste agora em normalizar a coagulação tanto quanto possível. Para os doentes adultos, a terapia genética é atualmente uma das muitas opções de tratamento eficazes, embora na Suíça, ao contrário do que acontece na UE, um medicamento de terapia genética só esteja aprovado para os doentes com hemofilia B. Para além da seleção de doentes com base em critérios antes da terapia genética, são necessários vários meses de monitorização após a realização da terapia.

A hemofilia é uma doença hemorrágica hereditária congénita ligada ao cromossoma X causada pela falta ou atividade reduzida do fator VIII (hemofilia A) ou fator IX (hemofilia B) é rotulado. [1,4]Como ambos os factores são componentes da cascata de coagulação, uma deficiência pode levar a uma coagulação sanguínea muito mais lenta. Os sintomas dependem da gravidade da doença**. Os casos mais graves sofrem de hemorragias prolongadas e mais graves após as lesões, podendo também ocorrer hemorragias espontâneas nestes doentes (por exemplo, hematomas, hemorragias articulares e outras hemorragias internas). As formas mais ligeiras de hemofilia só se manifestam clinicamente em caso de traumatismos ou intervenções cirúrgicas importantes. A terapia clássica para reduzir a frequência de hemorragias espontâneas e traumáticas consiste na profilaxia com fator de coagulação fornecido exogenamente [1]. “Isto é relativamente moroso para os doentes”, informou o Dr. Robert Klamroth, médico-chefe da Clínica de Medicina Interna, Angiologia e Hemostaseologia, Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Berlim [2]. São necessárias até três injecções semanais. Como alternativa à reposição profiláctica de fator, o anticorpo monoclonal biespecífico emicizumab, que imita a função do FVIII ativado e é aplicado por via subcutânea em intervalos de 1, 2 ou 4 semanas, está disponível para doentes com hemofilia A [3]. O emicizumab (Hemlibra®) está autorizado na Suíça desde 2018 [6].

< <** A gravidade da hemofilia é dividida em grave (1 UI/dl ou 1% da norma), moderada (1-5 UI/dl ou 1-5%) e ligeira (5-40 UI/dl ou 5-40%) com base na atividade residual do fator [1].

Sendo uma doença monogenética, a hemofilia também é adequada para a terapia genética. Este último representa uma opção de tratamento inovadora ao introduzir nas células do corpo genes intactos para a produção de factores de coagulação deficientes [4]. Ao transferir um gene funcional para a célula hepática, é possível obter uma produção a longo prazo, por vezes mesmo normal, do fator de coagulação sanguínea, de modo que uma única infusão pode levar a uma redução permanente dos episódios hemorrágicos [5].

Os primeiros representantes desta nova forma de terapia são o Valoctocogen-Roxaparvovec para a hemofilia A e o Etranacogene-Dezaparvovec para a hemofilia B [6].

A terapia genética utiliza o AAV como vetor

O princípio básico da terapia genética para o tratamento da hemofilia é que um gene específico para um fator de coagulação é transportado juntamente com um vetor. Para o efeito, é utilizado um vírus adeno-associado (AAV) como vetor. Para garantir que o gene funciona corretamente no órgão-alvo, o fígado, o vetor contém elementos adicionais, tais como promotores e potenciadores. Estes elementos de controlo ajudam a transportar o gene para as células do fígado e a regular a sua atividade [5]. “O que os vírus AAV têm de especial é o facto de a informação genética não ser integrada no ADN da própria célula, permanecendo episómica”, explicou o orador [2]. A transferência de genes é, portanto, uma terapia genética aditiva e não correctiva [1]. Devido à sua localização predominantemente epissomal, assumiu-se inicialmente que o transgene se perde quando os hepatócitos se dividem. [1,7]Isto não parece ser relevante em adultos com fígados saudáveis; em estudos clínicos sobre hemofilia B, foram observados níveis estáveis de fator durante até 8 anos.

[1,8]O serótipo do AAV (características variáveis da estrutura de superfície) desempenha um papel decisivo na eficiência da transdução hepatocelular e na probabilidade da presença de anticorpos neutralizantes pré-formados contra o AAV no recetor, o que pode reduzir a eficácia da terapia.

Estudo GENEr8-1 para a hemofilia A: Valoctocogene roxaparvovec

Os doentes seronegativos para o VIH com hemofilia A grave foram incluídos no estudo GENEr8-1 [9]. Os critérios de inclusão incluíram a ausência de inibidores e a ausência de anticorpos contra o AAV5. [12]Os participantes no estudo receberam uma perfusão única de Valoctocogene roxaparvovec numa dose de ^6×103 genomas vectoriais por quilograma de peso corporal (vg/kg). 132 participantes no estudo tinham dados analisáveis disponíveis na semana 104 . <A taxa média anualizada de hemorragias diminuiu 84,5% desde a linha de base (p 0,001). A partir da semana 76, o curso da atividade do fator VIII transgénico mostrou uma cinética de eliminação de primeira ordem; a semi-vida estimada foi de 123 semanas (intervalo de confiança de 95%: 84-232). O risco de hemorragia articular foi igualmente estimado através de modelos. Este estudo mostrou uma relação semelhante entre a atividade do fator VIII e os episódios hemorrágicos na hemofilia A ligeira a moderada. Dois anos após a infusão, não surgiram novos sinais de segurança e não se registaram novos acontecimentos adversos graves relacionados com o tratamento. < [10]Em toda a população do estudo, ocorreram menos 82,9% de episódios hemorrágicos que necessitaram de tratamento durante o período de três anos em comparação com a linha de base (p 0,0001) .
O orador salientou que existe uma variabilidade inter-individual considerável na resposta à terapêutica no que diz respeito à atividade do fator VIII. “Não temos nenhum parâmetro para prever qual o doente que irá beneficiar”, afirma o Dr. Klamroth [2].

Estudo HOPE-B para a hemofilia B

[11]Um total de 54 doentes recebeu uma dose única de etranacogénio-dezaparvovec no estudo pivotal, com 53 doentes a completarem pelo menos 18 meses de seguimento. O endpoint primário no estudo HOPE-B foi a taxa de hemorragia anualizada 52 semanas após atingir um nível estável de expressão do Fator IX (meses 7 a 18) em comparação com a fase inicial de seis meses. Para este parâmetro, a taxa de hemorragia anualizada foi medida entre o mês 7 e o mês 18 após a infusão para garantir que o período de observação representava uma expressão estável do transgene do Fator IX. Os parâmetros secundários incluíram a avaliação da atividade do fator IX. Os resultados de eficácia 18 meses após o tratamento com Etranacogene-Dezaparvovec mostraram superioridade em relação à profilaxia de rotina contínua anterior com Fator IX. A taxa anual total de hemorragias diminuiu significativamente em 64% e 96% de todos os doentes deixaram de necessitar de profilaxia de rotina com Fator IX. Não foram notificadas reacções adversas graves e não foram detectados inibidores do fator IX. [6,11]Na Suíça, o Etranacogene-Dezaparvovec (Hemgenix®) está aprovado para doentes adultos com hemofilia B . De acordo com os conhecimentos actuais, a terapia genética com AAV só pode ser utilizada uma vez.

São necessários controlos de acompanhamento

Para além das reacções de intolerância, normalmente apenas ligeiras, pode ocorrer um aumento das transaminases (ALT), que ocorre normalmente algumas semanas a meses após a infusão do vetor. A elevação da ALT é assintomática; a necessidade de tratamento surge da observação de que, se não for tratada, pode ser acompanhada por uma perda de expressão do fator [1]. “É importante reconhecer e tratar esta situação atempadamente”, explica o Dr. Klamroth [2]. O tratamento consiste na imunossupressão com prednisolona. Recomenda-se que os doentes com hemofilia B sejam monitorizados semanalmente durante três meses e os doentes com hemofilia A durante seis meses, a fim de detetar se os valores hepáticos estão a aumentar e se a terapêutica com cortisona está indicada. Uma vez que as transaminases estão sujeitas a um ritmo circadiano, a determinação deve ser efectuada, se possível, a uma hora do dia semelhante. Na hemofilia B, 1 em cada 5 doentes necessita de imunossupressão com prednisolona, na hemofilia A são 4 em cada 5, segundo o orador [2]. Sugere-se que a prednisolona 60 mg por dia por via oral seja administrada inicialmente durante um período de pelo menos 14 dias e depois gradualmente retirada consoante a evolução [1].

Literatura:

Miesbach W, et al: Gene therapy der Hämophilie: Empfehlung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) [Terapia genética da hemofilia: Recomendações da Sociedade Alemã, Austríaca e Suíça de Investigação sobre Trombose e Hemostase (GTH)]. Hamostaseology 2023; 43(3): 196-207.
“Haemophilia and new gene therapies”, PD Dr. Robert Klamroth, 130. Congresso da Sociedade Alemã de Medicina Interna (DGIM), 15.04.2024.
Callaghan MU, Negrier C, Paz-Priel I: Resultados a longo prazo com profilaxia com emicizumab para hemofilia A com ou sem inibidores de FVIII dos estudos HAVEN 1-4. Sangue 2021; 137(16): 2231-2242.
“Haemophilia”, https://flexikon.doccheck.com,(último acesso em 10.06.2024).
Sociedade Alemã de Hemofilia: Novas opções de tratamento, www.dhg.de/behandlung/neue-behandlungsmoeglichkeiten.html,(último acesso em 10.06.2024).
Swissmedic: Medicinal product information, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 10.06.2024).
Duda H, et al: O Registo Alemão de Hemofilia: Crescer com as suas tarefas. J Clin Med 2020; 9(11): E3408.
Lisowski L, et al: A intersecção da biologia de vectores, terapia genética e hemofilia. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5(06): e12586.
Ozelo M et al: Terapia genética Valoctocogene Roxaparvovec para a hemofilia A. N Engl J Med 2022; 386(11): 1013-1025.
Mahlangu J, et al: Apresentação oral no ISTH, 25-28 de junho de 2023
“Swissmedic concede autorização de introdução no mercado para HEMGENIX®”, CSL Behring Switzerland, 15.01.2024.
Mahlangu J, et al; Grupo do ensaio GENEr8-1. Resultados de dois anos de terapia com Valoctocogene Roxaparvovec para hemofilia A. N Engl J Med 2023; 388(8): 694-705.