Aspectos terapêuticos actuais

Uma actualização sobre as terapias actualmente disponíveis para a psoríase em placas. A introdução da biologia mudou a forma como os doentes com psoríase moderada a grave são tratados – com implicações de longo alcance para a qualidade de vida a longo prazo.

A psoríase é uma doença cutânea crónica e inflamatória que afecta cerca de 2% da população caucasiana [1]. Tendo em conta a frequência desta dermatose, é importante que os médicos de clínica geral sejam também informados regularmente sobre novas opções de tratamento. A psoríase pode reduzir significativamente a qualidade de vida dos doentes, especialmente nas formas graves, quando as mãos incluindo as unhas, as plantas dos pés ou as articulações estão envolvidas (artrite psoriásica). A psoríase é geralmente diagnosticada clinicamente. Baseia-se nas eflorescências típicas e na sua distribuição particular. Este artigo fornece uma actualização sobre as terapias actualmente disponíveis para a psoríase em placas (Fig. 1, 2).

A introdução da biologia mudou a forma como os doentes com psoríase moderada a grave são tratados – com efeitos de longo alcance na qualidade de vida a longo prazo. A seguir, são discutidos os factores de risco da psoríase e são apresentadas as terapias locais, fotográficas e finalmente sistémicas (tab. 1).

Factores de risco

Embora não haja dúvidas sobre a causa poligénica da psoríase, o ambiente e o estilo de vida também desempenham um papel importante. Antes de iniciar uma terapia, é importante iluminar todos estes aspectos. Os factores desencadeantes mais importantes incluem infecções virais e bacterianas, que tanto podem induzir uma manifestação inicial de psoríase como agravar a psoríase pré-existente. Um exemplo disto é a psoríase gutata como resultado de angina causada por estreptococos hemolíticos. Neste caso, o tratamento da psoríase inclui também a terapia antibiótica.

Seria errado definir a psoríase simplesmente como uma doença da pele e das articulações. Trata-se de uma doença inflamatória sistémica que afecta todo o organismo. Eventos cardiovasculares, diabetes mellitus e obesidade são comorbilidades conhecidas da psoríase. A redução do peso em doentes obesos tem frequentemente um efeito positivo na psoríase. A literatura recente também mostra um risco acrescido de cancro da pele branca, linfoma e cancro do pulmão [2]. Além disso, os psoriásicos sofrem mais frequentemente de depressão e consumo de substâncias nocivas (álcool e nicotina). O clima também influencia as lesões cutâneas com uma melhoria no Verão graças a uma maior exposição à luz solar e à humidade e a um agravamento na estação fria e seca. Não esquecer os medicamentos que podem influenciar negativamente a psoríase, tais como lítio, beta-bloqueadores, antimaláricos e interferon [3].

Considerações gerais para a terapia

Para determinar a terapia óptima, é necessário considerar os seguintes factores:

Tipo de psoríase (psoríase em placas, artrite psoriásica, psoríase pustulosa)
Características do paciente (idade, gravidez)
Comorbidades (obesidade, hepatopatia, insuficiência cardíaca ou renal)
Severidade da doença

O PASI (Psoriasis Area and Severity Index), BSA (body surface area) e DLQI (Dermatology Life Quality Index) são utilizados para definir a gravidade da doença [1,4]. Tendo todos estes factores em conta, e com certas excepções (por exemplo psoríase palmo-plantar, envolvimento das unhas), é preferível uma terapia local ou possivelmente fototerapia para a psoríase ligeira. Para a psoríase moderada a grave, o tratamento sistémico é mais indicado [1].

Terapia tópica

A espinha dorsal do tratamento local da psoríase é de corticosteróides altamente potentes (por exemplo, mometasona e propionato de clobetasol). Estas preparações são eficazes e devem ser aplicadas às lesões uma vez por dia, de preferência à noite [1]. Após uma fase de indução de cerca de duas semanas, a frequência de aplicação é reduzida para 1-3 vezes por semana. A escolha do galénico do produto é muito importante: é preferível uma pomada para pele muito seca, escamosa ou na zona genital. Um creme ou gel é utilizado para tratar lesões agudas e exsudativas, enquanto que uma loção é preferível para áreas peludas. O uso excessivo de corticosteróides tópicos pode levar à atrofia da pele, telangiectasia, hipopigmentação e dermatite perioral. A aplicação em grandes superfícies corporais também pode levar a efeitos secundários sistémicos (por exemplo, síndrome de Cushing iatrogénico).

Os derivados de vitamina D (calcitriol e tacalcitol) são também eficazes para o tratamento tópico da psoríase. São aplicadas 1-2 vezes por dia. Pode ocorrer irritação local que, por sua vez, é atenuada pelo uso simultâneo de corticosteróides. Por esta razão, a combinação das duas substâncias acima mencionadas é uma excelente opção de tratamento local e está também disponível como produto correspondente (calcipotriol e bethametasona). A utilização tópica de inibidores de calcineurina (pimecrolimus, tacrolimus) para a psoríase é “off-label” e, consequentemente, os custos não são muitas vezes cobertos pelo seguro de saúde. Não têm efeito antiproliferativo sobre os queratinócitos e a sua eficácia é inferior à dos corticosteróides tópicos. A utilização destas preparações deve ser examinada e reservada a localizações especiais (por exemplo, face) [1].

A psoríase caracteriza-se pela perturbação da barreira cutânea e pela hiperproliferação de queratinócitos. Os emolientes e as substâncias queratolíticas como o ácido salicílico 3-10% ou a ureia 3-12% têm assim um efeito positivo [1] e facilitam a penetração de corticosteróides. Evitar o uso demasiado generoso de ácido salicílico em crianças devido à sua potencial nefro- e neurotoxicidade, e combinação com vitamina D, uma vez que é inactivado pelo ácido salicílico.

Fototerapia

A fototerapia é uma excelente terapia para a psoríase e pode ser combinada com terapias tópicas ou sistémicas (por exemplo, acitretin, psoralen) para casos resistentes. O espectro de banda estreita UVB (UVB TL01) é mais comummente utilizado. Existe também o PUVA (psoralen plus UVA), que combina fototerapia com substâncias fotossensibilizantes. É feita aqui uma distinção entre fotochemoterapia tópica (por exemplo, terapia de banho PUVA) com, por exemplo, o fotossensibilizador 8-methoxypsoralen e fotochemoterapia sistémica, onde o fotossensibilizador é tomado por via oral. As principais limitações da fototerapia são logísticas (geralmente três sessões por semana durante pelo menos seis semanas) e o potencial carcinogénico cutâneo, com UVB TL01 a ter um perfil de segurança melhor do que as cabines de luz UVA.

Terapia sistémica

Cerca de 20% dos doentes com psoríase em placas requerem terapia sistémica ou fototerapia. As preparações disponíveis na Suíça são o metotrexato (MTX), acitretin, ciclosporina, apremilast e os biólogos [4]. Como estes são principalmente imunossupressores, são necessários testes clínicos e laboratoriais prévios. Para a maioria destas terapias, é necessário excluir uma doença infecciosa crónica latente (VIH, hepatite B, hepatite C, tuberculose), bem como verificar se o certificado de vacinação está completo. O cancro que não está em remissão é também uma contra-indicação para o uso de produtos biológicos.

A discussão da conhecida terapia sistémica convencional (metotrexato, acitretin e ciclosporina) será aqui omitida a favor da apresentação de novas moléculas (apremilsate e biologia). A fim de melhor avaliar o desempenho destes novos medicamentos, o PASI75 é comunicado para cada medicamento, o que expressa a percentagem de pacientes que experimentaram pelo menos uma redução de 75% na sua pontuação de base no PASI durante o tratamento. Um PASI75 de 43 na semana 12 significa que, após três meses de terapia, 43% dos doentes tratados tiveram uma melhoria na sua psoríase de pelo menos 75% da sua pontuação de base.

Apremilast ^(Otezla®) é um derivado da talidomida e tem sido aprovado na Suíça há mais de dois anos. O Apremilast tem as vantagens de uma gestão terapêutica fácil (sem análises laboratoriais regulares obrigatórias), um bom perfil de segurança e administração oral. Os estudos “ESTEEM 1” mostraram uma redução de 75% nos resultados do PASI após 16 semanas em 33% (em comparação com 5% nos doentes que recebem placebo) [5]. Os efeitos secundários mais comuns são náuseas e diarreias, cada uma ocorrendo em 14% a 16% dos doentes tratados. O custo é de cerca de 1225 CHF por mês, por exemplo, em comparação com cerca de 161 CHF por mês de tratamento com MTX com um efeito semelhante.

Nos últimos anos, os biólogos mudaram radicalmente a qualidade de vida dos doentes com psoríase moderada a grave. De facto, as terapias imunossupressoras convencionais caracterizam-se por um efeito tóxico cumulativo nos órgãos internos (MTX no fígado e ciclosporina nos rins). Assim, foram frequentemente necessárias interrupções da terapia sistémica (terapia de rotação). Os produtos biológicos não apresentam riscos tóxicos cumulativos e são prescritos de forma contínua com redução de exacerbações incómodas da dermatose. Estes medicamentos têm efeitos secundários potencialmente graves e, dependendo da preparação, podem promover ou causar infecções graves (tuberculose, hepatite), doenças desmielinizantes e insuficiência cardíaca grave [6].

Devem ser preenchidas condições especiais para o reembolso destes medicamentos pelo fundo de seguro de saúde: O doente deve ter psoríase moderada a grave (PASI>10, BSA>10 ou DLQI>10) e não mostrar nenhuma resposta à fototerapia ou à terapia sistémica convencional. Na Suíça, os inibidores de TNF-α (etanercept, adalimumab e infliximab) e os anticorpos monoclonais ustekinumab e secukinumab estão disponíveis:

Etanercept ^(Enbrel®): s.c. Injecção, que é normalmente prescrita em adultos numa dose de 50 mg 1×/semana. O início da acção é mais lento em comparação com os outros inibidores de TNF-α, mas o etanercept pode ser utilizado em crianças a partir dos seis anos de idade. O PASI75 às 12 semanas é de cerca de 34% [7].
Adalimumab ^(Humira®): anticorpo monoclonal humano que se liga à TNF-α. A dosagem é de 40 mg s.c. a cada quinze dias. Os efeitos terapêuticos começam mais cedo do que com o etanercept, o PASI75 às 12 semanas é de aproximadamente 53% [8].
Infliximab ^(Remicade®): anticorpo monoclonal quimérico. Comparado com os biólogos acima mencionados, o infliximab funciona mais rapidamente (efeitos já após 1-2 semanas). A dosagem depende do peso corporal e é portanto adequada para pessoas com um IMC>30, a desvantagem é a via intravenosa de administração. O PASI75 às 10 semanas é de cerca de 75% [9].
Ustekinumab ^(Stelara®): é injectado apenas a cada 3 meses na fase de manutenção e é um antagonista das interleucinas-12 e 23. O estudo ACCEPT comparou ustekinumab 45 mg (semanas 0 e 4) com etanercept 50 mg/2× por semana. Na semana 12, o PASI75 era de 68% (comparado com 57% para etanercept) [10].
Secukinumab ^(Cosentyx®): anticorpo monoclonal dirigido contra a interleucina 17A. Esta preparação mostra resultados promissores também em comparação com outros produtos biológicos com um PASI75 de 80% na semana 12 . Os efeitos secundários incluem infecções das vias respiratórias superiores e infecções por candida, estafilococo e herpes. A dose recomendada é de 300 mg como injecção subcutânea com doses iniciais nas semanas 0, 1, 2 e 3, seguida de doses mensais de manutenção a partir da semana 4. O custo mensal deste medicamento na fase de manutenção é de aproximadamente CHF 3085.
Ixekizumab ^(Taltz®): o mais recente medicamento aprovado só está disponível na Suíça há alguns meses. Tal como a secukinumab, esta é uma biologia anti-IL-17. Ambos se caracterizam pela rapidez do início da acção e, portanto, por um sucesso terapêutico muito rápido. No estudo UNCOVER-2, o ixekizumab (80 mg subcutaneamente a cada 2 semanas) resultou num PASI75 em 50% dos pacientes após apenas 4 semanas. Após 12 semanas, 89,7% conseguiram um PASI75 com ixekizumab em comparação com 41,6% dos pacientes do grupo etanercept (50 mg 2× semanalmente). Os efeitos secundários são semelhantes aos da secukinumab [11].

Em resumo, a terapia tópica, possivelmente com a adição de fototerapia, é preferida para pacientes com psoríase leve, enquanto a terapia sistémica é mais indicada para formas graves. Como explicado acima, os produtos biológicos são muito eficazes para a psoríase. O seu efeito terapêutico é tão superior ao das terapias convencionais que a literatura já não fala do PASI75, mas do PASI90 (ou seja, uma remissão quase completa das lesões psoriásicas)! Contudo, estas preparações têm uma vasta gama de efeitos secundários possíveis e os seus custos são muito mais elevados do que os dos tratamentos convencionais. Por conseguinte, é necessário verificar cuidadosamente quais os medicamentos que fazem sentido para quais pacientes.

Mensagens Take-Home

A terapia da psoríase depende da gravidade, tipo clínico e factores do doente (tais como idade, gravidez/mama e comorbilidades).
Na psoríase ligeira, a terapia local é eficaz e normalmente suficiente.
A introdução da biologia mudou a forma como os doentes com psoríase moderada a grave são tratados.

Literatura:

Müller SM, et al: Terapia da psoríase em placas. Schweiz Med Forum 2013; 13(06): 105-111.
Chiesa Fuxench ZC, et al: The Risk of Cancer in Patients With Psoriasis: A Population-Based Cohort Study in the Health Improvement Network. JAMA Dermatol 2016; 152(3): 282-290.
Takeshita J, et al: Psoríase e doenças comórbidas: Implicações para a gestão. Am Acad Dermatol. 2017; 76(3): 393-403.
Kolios AGA, et al: Swiss S1 Guidelines on the Systemic Treatment of Psoriasis Vulgaris. Dermatologia 2016; 232(4): 385-406.
Papp K, et al.: Apremilast, um inibidor oral de fosfodiesterase 4 (PDE4), em doentes com psoríase de placa moderada a grave: Resultados de um ensaio de fase III, aleatório e controlado (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM] 1). J Am Acad Dermatol. 2015;73(1): 37-49.
Oussedik E, et al: As complicações graves e agudas da biologia na psoríase. G Ital Dermatol Venereol. 2017; 12 doi: 10.23736/S0392-0488.17.05750-9. [Epub ahead of print]
Nguyen TU, Koo: Etanercept no tratamento da psoríase em placas. Clin Cosmet Research Dermatol. 2009; 2: 77-84.
Mease PJ, et al: Adalimumab para o tratamento a longo prazo da artrite psoriásica: dados de 2 anos do Ensaio da Eficácia do Adalimumab na Artrite Psoriásica (ADEPT). Ann Rheum Dis. 2009; 68(5): 702-709.
Leman JA, Burden AD: Tratamento da psoríase grave com infliximab. Ther Clin Risk Manag. 2008; 4(6): 1165-1176
Young MS, et al.:The ACCEPT study: ustekinumab versus etanercept in moderate-to-severe psoriasis patients. Perito Rev Clin Immunol 2011; 7(1): 9-13.
Leonardi CL, et al: Melhoria rápida da qualidade de vida relacionada com a saúde e coceira com o tratamento ixekizumab em ensaios aleatórios da fase 3: resultados de UNCOVER-2 e UNCOVER-3. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; doi: 10.1111/jdv.14211 [Epub ahead of print].