O facto de a asma ser uma doença muito heterogénea é especialmente verdadeiro para os doentes com asma grave. São principalmente necessários novos medicamentos adicionais para pacientes cuja asma grave não é bem controlada, apesar da terapia padrão. Cada vez mais biólogos estão a ser desenvolvidos para estes pacientes. O Prof. Dr. Ian Pavord, MD, Universidade de Oxford, informou sobre este assunto em Montreux na Reunião Conjunta SSORL/SSAI 2016. Além disso, o Dr. Thomas Marichal, GIGA-Research Institute Liège, falou sobre o tema dos adjuvantes de alumínio nas vacinas.
O facto de os novos produtos biológicos deverem ser utilizados de forma muito selectiva como tratamento adicional é ilustrado pelos resultados do primeiro ensaio clínico realizado com o anticorpo monoclonal mepolizumab dirigido contra a interleucina 5 (IL-5). A citocina IL-5 é necessária para a diferenciação, maturação, recrutamento, activação e sobrevivência dos granulócitos eosinófilos. Mepolizumab reduz a formação e sobrevivência dos eosinófilos.
Embora efeitos biológicos fortes (por exemplo, redução pronunciada da sputumeosinofilia) pudessem ser alcançados com mepolizumab, nenhum benefício clínico resultou inicialmente. Com base em mais investigação, foi feita a hipótese de que em doentes com asma grave, a inflamação eosinofílica era responsável por exacerbações da asma e a disfunção das vias respiratórias era responsável por sintomas do dia-a-dia, tais como tosse e dispneia. Assim, espera-se que o principal benefício de um novo medicamento contra a inflamação eosinofílica seja uma redução das exacerbações.
Mepolizumab clinicamente eficaz em doentes devidamente seleccionados
O estudo MENSA confirmou efectivamente estas expectativas [1]. Este foi um estudo aleatório, controlado por placebo, duplo-cego, envolvendo 576 pacientes. Sofriam de asma grave, frequentemente exacerbada apesar do tratamento com doses elevadas de glicocorticóides inalados, com inflamação grave das vias aéreas eosinófilas.
Como a contagem de eosinófilos na expectoração induzida foi considerada substituível como biomarcador pela contagem de eosinófilos no sangue muito mais facilmente mensurável, os pacientes foram seleccionados com base na eosinofilia sanguínea (contagem de eosinófilos no sangue ≥150 células por microlitro no início do tratamento ou ≥300 células por microlitro nos doze meses anteriores).
O estudo MENSA mostrou que a terapia subcutânea com mepolizumab (100 mg de quatro em quatro semanas) reduziu significativamente a taxa de exacerbação (exacerbações por ano) em 53% após 32 semanas em comparação com placebo e também melhorou a função pulmonar [1].
Mepolizumab é a primeira biologia aprovada especificamente para doentes asmáticos com inflamação eosinófila das vias aéreas. Outros biólogos seguir-se-ão (tab. 1).
Os diferentes biólogos anti-inflamatórios influenciam de forma diferente os biomarcadores da inflamação, informou o orador. A biologia anti-IL-5 tem um forte efeito na eosinofilia do sangue e da saliva, mas não afecta o óxido nítrico nas vias respiratórias (sem redução do óxido nítrico exalado fracionado [FeNO]). O Dupilumab, por outro lado, reduz o FeNO. Como biomarcadores facilmente mensuráveis, a eosinofilia sanguínea e o FeNO fornecem indicações claras dos eventos biológicos nas vias respiratórias. A actividade de IL 5 nas vias respiratórias é responsável pelo aumento de eosinófilos no sangue e por causa de IL 13 a actividade de FeNO nas vias respiratórias é aumentada. Consequentemente, pode especular-se que os pacientes com eosinofilia sanguínea grave são candidatos anti-IL-5 e os pacientes com FeNO elevado podem ser candidatos anti-IL-13.
Adjuvantes de alumínio nas vacinas
Os compostos de alumínio (abreviatura inglesa: “alum”) têm sido utilizados como adjuvantes em vacinas durante 90 anos [2]. Inicialmente, assumiu-se que o efeito de depósito de Alum com libertação lenta do antigénio da vacina do depósito era responsável pelo aumento da resposta imunitária. No entanto, resultados de pesquisas dos últimos anos demonstraram que o alúmen não é imunologicamente inerte como inicialmente previsto, mas pode causar a activação do sistema imunitário inato.
Quando o Dr. Thomas Marichal, GIGA-Research Institute Liège, examinou depósitos de alúmen em experiências com animais que se tinham rapidamente formado no local da injecção, encontrou componentes de células mortas na superfície do depósito. Uma certa citotoxicidade do alúmen é conhecida há muito tempo. Aparentemente, o alúmen pode matar células no local da injecção, fazendo-as libertar o seu ADN. O sistema imunitário inato é activado pelo ADN extra-celularmente libertado. O Dr. Marichal conseguiu demonstrar que o ADN endógeno extracelular actua como um imuno-estimulante endógeno e desencadeia a produção de anticorpos [3]. O antigénio da vacina por si só não induziu a formação de anticorpos IgM, IgG1 e IgE em ratos. Contudo, tais anticorpos foram produzidos quando o antigénio foi utilizado juntamente com o alumadjuvante e também quando o antigénio foi utilizado juntamente com ADN endógeno.
Fonte: Reunião conjunta SSORL/SSAI 2016, 28-29 de Abril de 2016, Montreux
Literatura:
- Ortega HG, et al: Tratamento Mepolizumab em doentes com asma eosinófila grave. N Engl J Med 2014; 371: 1198-1207.
- Wen Y, et al.: Alum: um cão velho com novos truques. Microbes Emergentes Infect 2016; 5: e25.
- Marichal T, et al: ADN libertado de células hospedeiras moribundas medeia a actividade adjuvante do alumínio. Nat Med 2011; 17: 996-1002.
PRÁTICA DO GP 2016; 11(6): 33-34
PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2016; 26(3): 31-32
