Causas, diagnóstico e terapia da anemia em doentes com cancro

A anemia é um problema comum mas subestimado e, consequentemente, insuficientemente tratado em doentes com tumores. A anemia tem um grande impacto na qualidade de vida, no tratamento e no prognóstico dos pacientes. Infelizmente, a anemia só é tratada em 40% dos casos. Na situação paliativa, o tratamento com eritropoietina é eficiente. Por um lado, reduz a frequência das transfusões e, por outro lado, aumenta a qualidade de vida dos pacientes. Em doentes tratados com intenção curativa, a indicação de tratamento com EPO deve ser feita com cautela, uma vez que o controlo locorregional e a sobrevivência global foram piores em vários estudos. A alternativa nesta situação é o tratamento com ferro e a transfusão.

A nível mundial, são diagnosticadas anualmente 14,1 milhões de pessoas com cancro, sendo a segunda principal causa de morte nos países industrializados [1]. Na Suíça, são registados anualmente 35.000 novos casos de cancro e 16.000 mortes por cancro [2].

A anemia é um problema comum das doenças tumorais. Para os doentes, está associada a uma redução da qualidade de vida e tem um impacto na saúde mental e nas actividades sociais.

Epidemiologia

A prevalência de anemia no cancro é altamente variável e depende de vários factores: tipo de tumor, definição de anemia (Hb <9 g/dl vs. <11 g/dl), fase do tumor e se e como o doente é tratado.

Um estudo epidemiológico prospectivo de 2004, o European Cancer Anemia Survey (ECAS), investigou a prevalência, gravidade e tratamento da anemia em 15 367 doentes em 24 países europeus [3]. A prevalência foi de 39,3% à entrada do estudo (Hb <10.0 g/dl, 10%) e aumentou para 67% durante o estudo de seis meses (Hb <10.0 g/dl, 39,3%). Um baixo nível de hemoglobina correlacionado significativamente com uma saúde geral mais pobre. Apenas 38,9% dos doentes receberam tratamento de anemia (17,4% EPO, 14,9% de transfusões e 6,5% de ferro).

Fisiopatologia, causas, diagnósticos

As causas de anemia em doentes com tumores são diversas e frequentemente multifactoriais (Tab. 1).

Por um lado, pode ser causada por quimioterapia mielossupressora ou radioterapia. Por outro lado, através da produção reduzida de eritropoietina (Epo) nas doenças renais crónicas (insuficiência renal, obstrução pós-troenal por tumores, carcinoma das células renais).

Mais frequentemente, porém, a anemia é directamente associada a tumores ou -induzida e pode ser dividida em três categorias fisiopatológicas: diminuição da produção, ruptura acelerada e perda de sangue [4].

Redução da produção

• Em tumores hemato-oncológicos, a eritropoiese pode ser deslocada pelas outras séries celulares patológicas (doenças linfo- ou mieloproliferativas, mieloma, leucemias agudas), em tumores sólidos pelas metástases da medula óssea. Na síndrome mielodisplásica, a maturação também é perturbada. Diagnosticamente, as outras séries celulares são também afectadas no esfregaço de sangue periférico; no caso de metástases tumorais ou fibrose, é também mostrado um quadro de sangue leucoeritroblástico (eritroblastos e precursores mielóides imaturos). Uma punção de medula óssea é geralmente necessária para fazer um diagnóstico.
• A eritropoiese também é inibida por processos inflamatórios associados a tumores (“anemia de doença crónica”, TCA) [5]. São discutidos três mecanismos fisiopatológicos: a) Supressão da produção de Epo renal por citocinas inflamatórias (interferon Y, TNF-α), b) inibição adicional da proliferação de células progenitoras eritróides e redução da resposta à Epo, c) Inibição da libertação de ferro da RES, fígado e duodeno, que assim não está disponível para a eritropoiese. Um papel central é desempenhado pela hepcidina, que inibe a ferroproteína (responsável pela descarga de ferro para fora da célula).
• O ACD é maioritariamente normocítico a microcítico, a contagem de reticulócitos é normal a ligeiramente reduzida. A ferritina sérica e o CRP estão elevados, a saturação da transferrina está diminuída e o receptor de transferrina solúvel está na norma, em contraste com a verdadeira deficiência de ferro (receptor de transferrina elevado).
• A vitamina B12, deficiências em ácido fólico e ferro (nutrientes, perda de sangue, cirurgia pós gastrointestinal, antagonistas do ácido fólico) também podem levar a uma redução da produção de Ec.
• Raramente, em tumores do timo, doenças hemato-oncológicas ou após a substituição da eritropoietina devido à desregulação auto-imune, verifica-se uma falta de nova formação de eritroblastos (“aplasia pura dos glóbulos vermelhos”).

Desmontagem acelerada

As anemias hemolíticas auto-imunes do tipo frio ou quente, que levam a uma rápida quebra de eritrócitos, são observadas principalmente em neoplasias linfoproliferativas, mas raramente também em tumores sólidos. Alguns medicamentos citostáticos também podem causar hemólise, especialmente em pacientes que já têm deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase.

A anemia hemolítica microangiopática (MAHA) é uma síndrome paraneoplásica caracterizada por anemia hemolítica Coombs-negativa, fragmentos de fragmentos no esfregaço de sangue, trombocitopenia, insuficiência renal e sinais de coagulação intravascular disseminada. Está frequentemente associado a tumores sólidos metastáticos, formadores de mucina, menos frequentemente a linfomas [6].

Perda de sangue

Os tumores gastrintestinais ou urogenitais em particular podem levar a hemorragias ocultas ou manifestas. A anemia por deficiência de ferro é frequentemente um sintoma inicial de doença tumoral. A anemia é microcítica, hipocrómica, por vezes acompanhada de trombocitose reactiva. A ferritina é baixa, tal como a saturação da transferrina, mas o receptor de transferrina solúvel é elevado como sinal de aumento de eritroblastos na medula óssea.
O quadro 2 mostra uma visão geral dos diagnósticos laboratoriais recomendados.

A anemia como factor prognóstico

A anemia é geralmente uma expressão de doença tumoral avançada e, portanto, uma indicação de um prognóstico mais pobre. Isto pode ser visto, por exemplo, nos linfomas e na síndrome mielodisplásica, onde a anemia encontrou o seu caminho para a classificação do risco e, portanto, para o prognóstico: Exemplos são o Índice Hasenclever (IPS) para o linfoma de Hodgkin, o Índice Internacional de Prognóstico (IPI) para linfomas agressivos e o Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS) para o MDS. No carcinoma das células renais, foi demonstrado que os doentes com anemia têm um prognóstico significativamente pior (sobrevida de 3 anos 51,2% em doentes com anemia e 81,6% em doentes sem anemia) [7].

A hipoxia tumoral em doentes anémicos também reduz a eficácia da radioterapia. Isto foi demonstrado em vários estudos, especialmente em doentes com tumores da cabeça/ pescoço (controlo locoregional 30 vs. 73% e sobrevivência global 35 vs. 85%) [8] e no tratamento de carcinomas cervicais (sobrevivência em 5 anos 74% com Hb acima de 120 mg/dl resp. 45% com Hb abaixo de 110 g/dl) [9].

Opções terapêuticas

Substituição do ferro, vitamina B12 e ácido fólico: Em princípio, a anemia por deficiência de ferro, deficiência de vitamina B12 ou deficiência de ácido fólico deve ser sempre excluída ou excluída no tratamento da anemia, mesmo em doentes com uma doença tumoral. para tratar. A terapia é realizada de forma parenteral, uma vez que a absorção não é garantida e a substituição oral é muitas vezes mal tolerada. Deve notar-se uma maior necessidade de ácido fólico em doentes com hemólise crónica e com antagonistas do folato (por exemplo, hidroxiureia, metotrexato e pemetrexado) e substituídas em conformidade.

Transfusões: Durante muitos anos, a transfusão de sangue tem sido o principal tratamento para a terapia associada a tumores. Em princípio, uma transfusão só deve ser dada se a hemoglobina baixar para 7-8 g/dl. Uma transfusão deve ser considerada se for necessária uma correcção rápida devido a hipoxia e em doentes sintomáticos com anemia eritropoietina-refractária. Com um concentrado de eritrócitos, a hemoglobina é aumentada em 1 g/dl. A duração de vida dos eritrócitos transfundidos é de 100-110 dias. Além disso, são adicionados 200 mg de ferro por concentrado CE; no entanto, este só está disponível para a eritropoiese após 90 dias. Portanto, em caso de deficiência de ferro, o ferro deve ser administrado mesmo em caso de transfusão de CE. As desvantagens da transfusão são: reacções alérgicas, especialmente também TRALI (“lesão pulmonar aguda relacionada com transfusão”), infecções, imunossupressão, sobrecarga de volume e ferro, e risco de trombose (especialmente em doentes com histórico de eventos tromboembólicos e em terapia com esteróides ou hormonas).

Eritropoietina: A eritropoietina (EPO) é a terapia mais importante para a anemia associada a tumores. A EPO é indicada na anemia associada à quimioterapia com uma Hb <10.5 g/dl. A hemoglobina alvo é um valor em torno de 12 g/dl. Níveis de Hb mais elevados estão associados a um risco acrescido de eventos tromboembólicos. As preparações epoetina alfa e beta e darbepoetina estão disponíveis. Uma resposta hematológica (aumento de Hb de 2 g/dl) é alcançada em 55-65% dos casos. A deficiência de ferro funcional é frequentemente observada em doentes com EPO; com a concomitante suplementação de ferro, a resposta à EPO é aumentada (para 80%) [10]. Se a hemoglobina não responder após quatro semanas com epoetina e após seis semanas com darbepoetina (Hb <1 g/dl), a dose deve ser aumentada. Se o Hb aumentar nas duas semanas seguintes >1 g/dl ou se for atingido o nível desejado de Hb, a dose ou frequência de tratamento pode ser reduzida. No entanto, após a escalada da dosagem resp. nenhuma resposta é alcançada após seis a oito semanas de administração contínua da EPO, a terapia deve ser interrompida em conformidade. Além disso, a administração do EPO deve ser definitivamente interrompida seis a oito semanas após a quimioterapia. A administração de eritropoietina reduz significativamente a taxa de transfusão (RR 0,67); este é especialmente o caso em tumores sólidos e menos marcados em tumores hematológicos ou MDS. A qualidade de vida melhora significativamente sob EPO e menos pacientes sofrem de fadiga. Contudo, o risco de eventos tromboembólicos é aumentado durante a terapia com EPO mesmo sob indicação correcta (13 vs. 6%) [11].

Como ficou demonstrado que a OEP piorou a sobrevivência global e o controlo locoregional em alguns estudos controversos [11], a FDA restringiu a administração da OEP a doentes com doenças não curativas em 2008. Na Suíça, esta restrição não existe. Até à data, nenhum estudo estratificou pacientes de acordo com tratamento curativo ou paliativo. Contudo, o Grupo de Estudo Hodgkin alemão investigou o tratamento com EPO durante a quimioterapia intensiva e descobriu que é seguro e reduz o número de transfusões, mas não tem qualquer efeito na qualidade de vida ou sobrevivência. tem fadiga.

Literatura:

1. Organização Mundial de Saúde (OMS): http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.
2. Instituto Nacional de Epidemiologia e Registo do Cancro (Nicer): www.nicer.org/assets/files/Krebs_in_der_Schweiz_e_web.pdf.
3. Ludwig H, et al.: The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): Um grande inquérito prospectivo, multinacional, definindo a prevalência, incidência e tratamento da anemia em doentes com cancro. Eur J Cancer 2004; 40: 2293-2306.
4. Gaspar BL, et al: Anemia em casos malignos: considerações patogenéticas e de diagnóstico. Hematologia 2015; 20(1): 18-25.
5. Weiss G, Goodnough LT: Anemia de doença crónica. N Engl J Med 2005; 352(10): 1011-1023.
6. Lechner K, et al: Anemia hemolítica microangiopática relacionada com o cancro: características clínicas e laboratoriais em 168 casos notificados. Medicina 2012; 91: 195-205.
7. Mozayen M, et al: Significância prognóstica do grau de anemia no carcinoma das células renais. J Clin Oncol 2012; Resumo 469.
8. Brizel DM, et al: Oxigenação do cancro da cabeça e do pescoço: alterações durante a radioterapia e impacto no resultado do tratamento. Radiother Oncol 1999; 53: 113-117.
9. Grogan M, et al: A importância dos níveis de hemoglobina durante a radioterapia para o carcinoma do colo do útero. Cancro 1999; 86; 1528-1536.
10. Henry DH, et al: Intravenous ferric gluconate melhora significativamente a resposta à epoetina alfa versus ferro oral ou sem ferro em doentes anémicos com cancro a receber quimioterapia. The Oncologist 2007; 12: 231-242.
11. Bohlius J, et al: Anemia relacionada com o cancro e eritropoietina humana recombinante – uma visão geral actualizada. Nature Clinical Practice 2006; 3: 152-164.

InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2015; 3(6): 20-23