Existem novas abordagens terapêuticas para o mieloma múltiplo. Por exemplo, a eficácia e segurança das células CAR-T estão a ser investigadas. Em particular, poderiam ser aplicáveis na situação refractária e recaída no futuro.
A lenalidomida é cada vez mais utilizada para a terapia de indução em doentes com mieloma múltiplo. No entanto, devido à resistência à lenalidomida no mieloma múltiplo, que ocorre frequentemente no decurso do tratamento, a procura de terapias de seguimento eficazes é medicamente necessária.
OPTIMISMM: provado ser mais do que optimismo
A pomalidomida é hoje em dia normalmente utilizada no tratamento do mieloma múltiplo recidivante/refractário, e tem-se mesmo mostrado frequentemente eficaz contra as células resistentes à lenalidomida [1]. O estudo apresentado na fase III chamado OPTIMISMM em pacientes tratados com lenalidomida com mieloma múltiplo recidivante/refractário (dos quais cerca de 70% eram anteriormente refractários à lenalidomida) revelou, entre outras coisas, um prolongamento significativo da sobrevivência sem progressão: Na população com intenção de tratamento, mas também após apenas um pré-tratamento (incluindo lenalidomida), tanto a PFS como a taxa de resposta global (ORR) foram melhores para a pomalidomida, bortezomib e dexametasona de dose baixa em comparação com o bortezomib e a dexametasona apenas. (Tab. 1) [1].
Resposta sustentada ao tratamento graças à imunoterapia?
No congresso da EHA deste ano, uma outra abordagem inovadora de tratamento do mieloma múltiplo foi também discutida de forma muito viva, imuno-oncologia usando células CAR-T. Especialmente para pacientes com MM refractários muito pesados e pré-tratados, a imunoterapia poderia representar uma opção de tratamento no futuro.
Como alvo terapêutico, o antigénio de maturação das células B (BCMA para abreviar) parece ser actualmente muito promissor. O BCMA é predominantemente expresso na superfície dos plasmócitos e é encontrado em muito poucos outros tecidos do corpo humano. Isto torna-o um marcador tumoral adequado e um possível alvo para a imunoterapia [2].
Num ensaio multicêntrico da fase inicial I [2], os hematologistas utilizam células T bb2121, receptor de antígeno quimérico de segunda geração (CAR) que podem reconhecer o BCMA com precisão precisa. A fase de aumento da dose do estudo já forneceu resultados promissores relativamente à eficácia e segurança do bb2121 em doentes com mieloma múltiplo recidivante/refractário.
Uma boa metade dos pacientes apresentados participou na fase de escalada. Anteriormente, tinham de ter sido submetidos a pelo menos três terapias (incluindo um inibidor do proteasoma e um imunomodulador) ou ser duplamente refractários à terapia. Nos seus plasmócitos, estes doentes transportaram BCMA em ≥50% dos casos [2]. A segunda parte do estudo em curso, a chamada fase de expansão da dose, exigiu a pré-terapia de daratumumab para os restantes pacientes apresentados. Além disso, a doença teve de ser refractária até à última terapia. Em contraste, já não era necessária uma expressão comprovada do BCMA.
Os resultados mostraram que o bb2121 funcionou de forma muito promissora em doses de ≥150 × 106 células CAR-T (Tab. 2) [2]:
- Havia uma resposta sustentada à terapia, neurotoxicidade e síndrome de libertação de citocinas (SRC) eram controláveis como sendo principalmente de grau 1-2.
- Em geral, a terapia com células T de CAR contra BCMA com bb2121 parece certamente representar uma nova opção de tratamento para doentes com mieloma múltiplo recidivante/refractário.
Hot Topic: Imunoterapia
De um ponto de vista genético, o mieloma múltiplo é muito heterogéneo, o que o torna uma doença complexa. Actualmente, a Next Generation Sequencing (NGS) já vai muito além do significado diagnóstico da citogenética convencional e ajudou, entre outras coisas, a decifrar importantes vias de sinalização e processos de mutação que podem influenciar o prognóstico de um doente com mieloma múltiplo. Ao mesmo tempo, os avanços no diagnóstico genético são o ponto de partida para novos procedimentos terapêuticos como a imunoterapia, que inclui naturalmente o procedimento celular CAR-T ou o anticorpo anti-CD38 daratumumab.
O anticorpo monoclonal anti-CD38 daratumumab já é um factor importante na luta contra o mieloma múltiplo. O mecanismo de acção é tão simples como eficaz: o anticorpo anti-CD38 induz a morte celular das células do mieloma, por um lado através de efeitos imunitários directos e, por outro lado, através da eliminação de células imunossupressoras. Estudos também mostraram que combinações de anticorpos monoclonais como o daratumumab ou elotuzumab e medicamentos imunomoduladores ou inibidores do proteasoma podem aumentar a sua eficácia terapêutica, mas sem levar a efeitos mais tóxicos.
No futuro, a gama de imunoterapias para o mieloma múltiplo deverá aumentar ainda mais, de acordo com especialistas no congresso da EHA. Por exemplo, os conjugados constituídos por um anticorpo e um medicamento ou o uso de inibidores de pontos de controlo para o tratamento do mieloma múltiplo estão a ser discutidos [3].
Os hematologistas e oncologistas devem ter isto em mente
Nos últimos anos, tem havido alguns desenvolvimentos notáveis no campo das opções de tratamento para o mieloma múltiplo. No entanto, não se deve esquecer que a MM ainda é uma doença tumoral que não pode ser tratada curativamente. Especialmente no mieloma múltiplo recidivante/refractário, a escolha das opções de tratamento é considerada limitada. A imunoterapia poderia oferecer novas possibilidades aqui no futuro, mas muitas abordagens para o tratamento de MM, incluindo células CAR-T, ainda se encontram actualmente em fase de desenvolvimento e, por isso, infelizmente, ainda não estão disponíveis para a prática diária.
A aprovação de várias novas combinações de drogas (por exemplo, carfilzomib-lenalidomida-dexametasona, daratumumab-lenalidomida-dexametasona ou elotuzumab-lenalidomida-dexametasona, bem como bortezomib-dexametasona-daratumumab) melhorou a terapia para doentes com mieloma múltiplo recidivado/refractário. No entanto, isto também complicou o processo de tomada de decisões terapêuticas por parte de médicos e doentes. Em qualquer caso, a terapia deve ser optimizada para um doente individual, especialmente no caso de uma recaída [3].
Fonte: Congresso da EHA, 14-17 de Junho de 2018, Estocolmo
Literatura:
- Richardson P, et al: OPTIMISMM: ensaio da fase 3 de pomalidomida, bortezomibe, e dexametasona de dose baixa vs bortezomibe e dexametasona de dose baixa em pacientes expostos à lenalidomida com mieloma múltiplo recidivante/refractário. EHA 2018; Resumo S847.
- Raje N, et al: bb2121 anti-bcma car t terapia celular em doentes com mieloma múltiplo recidivante/refractário: resultados actualizados de uma fase multicêntrica I estudo. EHA 2018; Resumo S138.
- Van de Donk N: Imunoterapia no mieloma: porquê, quando e como? Tópico: Mieloma Múltiplo de Células de Plasma 3ec (Mieloma Múltiplo). EHA 2018; 219162.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2018; 6(4): 39-40.
