Citocinas pruritogénicas promotoras de inflamação como alvo terapêutico

Existem vários factores que desencadeiam a comichão inicial do prurigo nodular (PN). Se as pessoas afectadas cederem ao impulso de coçar, o prurido intensifica-se, uma vez que estimula as células nervosas e inflamatórias. Isto conduz a um círculo vicioso e contribui para uma cronificação dos sintomas. A complexa interação entre a pele, o sistema imunitário e o sistema nervoso é cada vez mais bem compreendida. Com base nisto, foram desenvolvidas e testadas novas opções terapêuticas anti-inflamatórias.

“Chegámos a um ponto de viragem na gestão do prurigo nodular”, afirma o Dr. Simon Müller, Diretor Médico de Dermatologia de Internamento do Hospital Universitário de Basileia e Presidente do simpósio [1]. Esta doença de pele, que se caracteriza por prurido agonizante e nódulos cutâneos com comichão, esteve na sombra durante muito tempo, mas nos últimos anos tornou-se um “tema quente” relacionado com o desenvolvimento de novas opções de tratamento. Este facto é também demonstrado pelo número de publicações científicas sobre prurigo nodularis (PN) na PubMed, que aumentou acentuadamente num curto período de tempo. De acordo com dados epidemiológicos, a PN tem uma maior prevalência em pessoas com mais de 50 anos, sendo as mulheres mais frequentemente afectadas do que os homens [1].

A comichão agonizante atinge a mente

O Dr. Manuel P. Pereira, da Charité Universitätsmedizin Berlin, falou sobre a etiopatogénese, o diagnóstico e o tratamento da PN [1]. A etiologia da PN pode ser dermatológica, sistémica, neurológica, psiquiátrica/psicossomática, multifatorial ou devida a uma causa indeterminada [1]. A sensibilização periférica e central ao prurido crónico contribui para a cronicidade da doença. O diagnóstico de PN é feito principalmente de forma clínica se estes três critérios principais forem cumpridos [2–4]:

Prurido crónico durante um período de ≥6 semanas
História de prurido crónico e grave e/ou sinais de coçar ou esfregar repetidamente (por exemplo, escoriações e cicatrizes)
Presença de lesões nodulares com comichão.

A gravidade das lesões cutâneas pode ser avaliada utilizando a pontuação IGA. “A comichão é moderada a grave na maior parte dos doentes”, refere o orador [1]. Os locais de predileção são as extremidades superiores e inferiores, mas as costas também podem ser afectadas. A “carga da doença” também deve ser registada durante o esclarecimento do diagnóstico. O peso da doença associado à PN é elevado, os doentes sofrem frequentemente de perturbações do sono e sintomas depressivos e a sua qualidade de vida global é limitada.

A diátese atópica aumenta o risco de PN

“Os nódulos são as lesões mais comuns, mas também se encontram outras lesões, como pápulas e placas”, diz o Dr. Pereira. O número de lesões com comichão varia de algumas a várias centenas. Em geral, existe uma distribuição bilateral. “Normalmente, vêem-se marcas de arranhões”, diz o locutor. Para além de escoriações e crostas, também inclui liquenificação, hiper e hipopigmentação [4–6]. Típico é o recesso das áreas interescapulares (o chamado “sinal da borboleta”), uma vez que estas são menos acessíveis para coçar, especialmente na área das costas [5].

“Outro aspeto importante é a distinção entre dermatite atópica e prurigo nodularis”, explicou o orador. Uma diferença diz respeito à morfologia das lesões; o prurigo é caracterizado por nódulos, enquanto a dermatite atópica (DA) é caracterizada por lesões eczematosas, mas a PN e a DA podem coexistir no mesmo doente [1,7]. A PN ocorre frequentemente com dermatite atópica ou diátese cutânea atópica pronunciada [8]. Histopatologicamente, a fibrose dérmica e um denso infiltrado inflamatório na derme são característicos da PN [1].

A fisiopatologia da PN é complexa

“Na fisiopatologia, a interação entre os queratinócitos, as células imunitárias e os nervos cutâneos é muito importante”, explicou o Dr. Pereira. Várias células imunitárias, incluindo eosinófilos, neutrófilos, células T, macrófagos e mastócitos, infiltraram-se na pele lesionada, desencadeando a libertação de citocinas inflamatórias e pruritogénios [9]. A pele tem uma elevada densidade de fibras nervosas aferentes periféricas. Os sinais de comichão da pele são transmitidos ao sistema nervoso central [10]. Além disso, a interação entre as células imunitárias e as fibras nervosas sensoriais periféricas activadas por neurotransmissores conduz à neuroinflamação na pele e ao prurido persistente [9]. Os mediadores inflamatórios libertados pelas células imunitárias incluem a interleucina (IL)-4, que é libertada pelas células Th2, entre outros. No entanto, a IL-13 e a IL-31 também actuam como mensageiros pró-inflamatórios na PN. Estes mediadores têm um efeito direto sobre os nervos cutâneos, mas também contribuem para a sensibilização neuronal. “Todos estes processos intensificam a comichão e contribuem para a cronicidade”, resume o Dr. Pereira [1].

Dupilumab como um novo farol de esperança

As directrizes recomendam um tratamento adaptado à fase da PN [14,15]. Quando as terapias que actuam apenas localmente na pele tratada (por exemplo, corticosteróides tópicos e inibidores tópicos da calcineurina) atingem os seus limites, está indicado o tratamento sistémico. A Swissmedic concedeu este ano ao dupilumab ^(Dupixent®) uma indicação alargada para adultos com PN moderada a grave para os quais as terapêuticas tópicas prescritas não são eficazes [11]. O dupilumab é um medicamento biológico que visa precisamente a resposta inflamatória e o mecanismo de desenvolvimento do prurido e demonstrou ser eficaz e seguro nos ensaios clínicos PRIME e PRIME 2 em 311 adultos com PN moderada a grave [11]. O tratamento com dupilumab 300 mg (q2w)** mostrou melhorias clinicamente significativas e estatisticamente significativas no prurido e nas lesões cutâneas em comparação com o placebo.

** q2w = de 2 em 2 semanas

No estudo PRIME, por exemplo, 44,0% obtiveram uma redução de ≥4 pontos na Worst-Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS) na semana 12 após a linha de base, em comparação com 15,8% sob placebo [12]. Ao longo do tempo, esta proporção aumentou consideravelmente no grupo verum: na semana 24, as taxas correspondentes eram de 60,0% e 18,4%, respetivamente. O PRIME2 também mostrou uma diferença significativa neste endpoint na semana 12 com 37,2% com dupilumab vs. 22,0% com placebo, que foi ainda mais acentuada na semana 24. Os sinais de segurança corresponderam ao perfil de segurança conhecido do dupilumab. Uma análise de subgrupo mostrou que tanto os doentes com PN atópica como não atópica beneficiam do tratamento com dupilumab (Fig. 1). [1,12].

Estão em preparação outros candidatos a medicamentos, incluindo o anticorpo anti-recetor IL-31 Nemolizumab. Até à data, este anticorpo monoclonal tem apresentado resultados convincentes em ensaios clínicos. O ruxolitinib creme é um inibidor tópico da JAK que está atualmente a ser investigado em ensaios de fase III e dois inibidores orais da JAK, o abrocitinib e o povorcitinib, estão também a ser submetidos a ensaios clínicos (ensaios de fase II) [13]. A nalbufina e o vixarelimab estão também a ser testados em ensaios clínicos em curso [13].

Congresso: Congresso Anual da SGDV

Literatura:

“The long Way to a Hot Topic”, PD Dr Simon Müller, Dupi or not to be – that is the new question in prurigo nodularis, Symposium 9, Sanofi, SSDV Congress, 06.-08.09.2023.
Pereira MP, et al; membros do grupo EADV Task Force Pruritus. Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia Projeto europeu de prurigo: consenso de peritos sobre a definição, classificação e terminologia do prurigo crónico. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32(7): 1059-1065.
Ständer HF, et al: Algoritmo de diagnóstico e tratamento para prurigo nodular crónico. J Am Acad Dermatol 2020; 82(2): 460-468.
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Zeidler C, Yosipovitch G, Ständer S. Prurigo Nodularis and Its Management. Dermatol Clin 2018; 36(3): 189-197.
Calugareanu A, et al: Melhoria dramática do prurigo nodular generalizado com dupilumab. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019 Aug; 33(8):e303-e304.
Satoh T, et al: Prurigo nodular crónico associado a eczema numular: possível envolvimento de infeção odontogénica. Ata Derm Venereol 2003; 83(5): 376-377.
Weisshaar E, Mettang T: Diagnóstico racional do prurido. Act Dermatol 2017; 43: 139-145.
Wong LS, Yen YT. Prurigo nodular crónico: uma atualização da patogénese e do tratamento. Int J Mol Sci 2022 Oct 16; 23(20): 12390.
Ringkamp M, et al: A Role for Nociceptive, Myelinated Nerve Fibres in Itch Sensation. J Neurosci 2011; 31: 14841-14849.
Swissmedic: Informações sobre o medicamento, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 04.12.2023)
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Müller S, Zeidler C, Ständer S: Prurigo crónico, incluindo o Prurigo Nodularis: novas perspectivas e tratamentos. Am J Clin Dermatol 2023, https://doi.org/10.1007/s40257-023-00818-z
Ständer S, et al: Diretriz S2k: Diagnóstico e tratamento do prurido crónico. JDDG 2022; 20: 1387-1402.
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doi:10.1097/itx.0000000000000042.
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