“A quintessência da neurociência para o século XXI” foi o lema da reunião de aniversário da Academia Americana de Neurologia – e o leque de temas fez jus a este slogan. Especialistas em neurologia de todo o mundo tiveram, mais uma vez, a oportunidade de partilhar as suas mais recentes descobertas clínicas e conhecimentos sobre cuidados a doentes.
As cadeias leves de neurofilamentos séricos (sNfL) são um marcador de danos neuronais na esclerose múltipla (EM). Estudos anteriores que examinaram o valor preditivo das medições precoces do sNfL para a progressão da incapacidade foram limitados pela consideração da actividade da RM. O objectivo de um estudo recente foi, por conseguinte, avaliar a associação entre o sNfL e a progressão da doença numa coorte de indivíduos com esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR) inicial, controlando a actividade clínica e radiológica [1]. Este estudo transversal analisou a relação entre (a) A progressão da incapacidade desde a fase inicial até ao terceiro ano; e (b) do sNfL medido no terceiro ano no âmbito do RADIEMS, um estudo de coorte longitudinal prospectivo que incluiu participantes pouco tempo após o diagnóstico de EM (<5 anos). A progressão da incapacidade foi definida pelo aumento do EDSS em três estratos desde a linha de base até ao seguimento de três anos. Após a modelação linear generalizada, ajustando o sNfL para a idade, o tempo decorrido desde o diagnóstico e a actividade inflamatória intermédia (recorrência ou actividade de RMN), os testes não paramétricos (utilizando o SPSS) avaliaram as diferenças no sNfL entre os doentes com e sem progressão da incapacidade. O EDSS piorou em 29 (26,9%) doentes. Os níveis séricos de NfL ajustados para a idade e o tempo decorrido desde o diagnóstico foram mais elevados nos doentes com exacerbação do EDSS do que nos doentes sem exacerbação do EDSS: mediana (IQR), 9,39 pg/ml vs. 6,81 pg/ml. O ajuste adicional para a actividade inflamatória intermédia revelou níveis ainda mais elevados de sNFL em doentes com e sem exacerbação do EDSS: 8,54 pg/ml vs. 6,86 pg/ml. A magnitude da alteração bruta do EDSS em relação à linha de base também se correlacionou com níveis mais elevados de sNfL, tanto ajustados como não ajustados para a actividade inflamatória intermédia. A medição do NfL sérico no início do curso da EMRR correlacionou-se com o agravamento do EDSS, mesmo quando a actividade clínica e radiológica foi controlada. Isto sugere que o sNfL desempenha um papel na identificação de doentes com progressão da incapacidade, independentemente da actividade na fase inicial da EM.
Não esquecer os níveis de ferro na esclerose múltipla
A acumulação de ferro é uma característica fundamental das lesões cronicamente activas – uma característica fundamental da EM progressiva – e pode ser detectada por ressonância magnética. Paralelamente, o perfil molecular da microglia associada à lesão apoia a importância dos genes envolvidos no metabolismo do ferro. No entanto, ainda não é claro o papel que desempenham na progressão da doença. Actualmente, têm sido estudados os efeitos de polimorfismos de nucleótido único (SNP) em genes envolvidos no metabolismo do ferro sobre o risco de desenvolver EM progressiva [2]. Para o efeito, foi efectuada uma análise de associação de 37 794 SNP em 319 genes envolvidos no metabolismo do ferro. Os doentes benignos com uma evolução recidivante (RR) foram comparados com os doentes com uma evolução secundária progressiva (SP). Verificou-se uma associação significativa com SNPs no gene do factor induzível pela hipóxia 1 alfa (HIF1A). Estudos anteriores demonstraram que o rs11621525_A regula negativamente a expressão de HIF1A no sangue total de indivíduos saudáveis. Este efeito foi reproduzido em células mononucleares do sangue periférico de 78 doentes com EM-RR. Além disso, foi investigada a concentração de neurofilamentos (NFL), um marcador reconhecido da lesão axonal em curso e da inflamação crónica da substância branca. Os doentes com EM-RR que eram portadores do alelo A apresentavam níveis mais baixos de NFL, tanto no plasma como no LCR. As variantes genéticas do HIF1A estão assim associadas ao risco de EM progressiva e influenciam os níveis de NFL. O HIF1A é um regulador fundamental do metabolismo do ferro, da resposta à hipoxia e dos processos imunitários, pelo que é um candidato promissor para uma investigação mais aprofundada.
Avaliação da marcha como rastreio de AVC
A National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) é menos significativa em doentes com acidente vascular cerebral de circulação posterior (AVC posterior) porque os sinais e sintomas relacionados com a fossa posterior não são considerados. Foi testada a hipótese de que a associação com a anormalidade objectiva da marcha (AGO) é maior em doentes com SCP do que em doentes com AVC posterior, especialmente em doentes com vertigens ou anormalidade subjectiva da marcha (ASG) [3]. Foi efectuado um estudo de coorte de casos para determinar a probabilidade de OGA em doentes com SCP e mímicos e para comunicar os intervalos de confiança (IC), a sensibilidade (SE), a especificidade (SP), o valor preditivo positivo (VPP) e o valor preditivo negativo (VPN). Os casos de SCP foram definidos como acidentes vasculares cerebrais isquémicos agudos confinados ao território da artéria cerebral posterior, da artéria basilar ou da artéria vertebral. Os mímicos foram definidos como doentes com tonturas agudas devidas a outras causas. Foram identificados 82 doentes com SCP e 104 mímicos cujo padrão de marcha foi examinado à chegada. A OGA foi documentada em 69/82 (84,1%) casos de PCS versus 18/104 (17,3%) mímicos. Estratificada por vertigem, a OGA foi documentada em 38/44 (86%) casos de PCS versus 18/104 (17,3%) mímicos. Estratificada por SGA, a OGA foi observada em 48/52 (92%) casos de PCS versus 16/74 (21,6%) mímicos. Os doentes com SCP tinham 25,4 vezes mais probabilidades de ter OGA do que os mímicos e 30,3 e 43,5 vezes mais probabilidades de ter OGA se fossem admitidos com vertigens ou SGA, respectivamente. Enquanto o SP e o PPV permaneceram baixos (<90%), o NPV aumentou para 94% em pacientes com vertigem e SGA na admissão. O exame da marcha pode ser utilizado como uma ferramenta de rastreio com uma boa relação custo-eficácia para excluir a PCS na admissão.
Telemedicina para a doença de Parkinson
As quedas na DP são muito comuns, com consequências devastadoras, pior qualidade de vida, maior comorbilidade e isolamento social. A telerreabilitação demonstrou efeitos promissores nos sintomas motores, mas a eficácia de uma intervenção multidisciplinar de telessaúde, para além dos cuidados clínicos habituais, nos sintomas não motores (SNM), na qualidade de vida e no estilo de vida não é clara. O objectivo de um estudo foi investigar a eficácia de um programa multidisciplinar de telemedicina (TM) para melhorar o estilo de vida, o peso dos sintomas motores e não motores e a qualidade de vida (QdV) em doentes com doença de Parkinson (DP) com elevado risco de quedas [4]. O grupo de estudo foi submetido a um programa multidisciplinar de MT e a cuidados habituais durante quatro meses e comparado com o grupo de controlo (visitas ao consultório, cuidados habituais). A TM incluiu terapia ocupacional, nutrição e gestão clínica da DP. Após a conclusão da MT, os dois grupos foram comparados ao fim de oito meses. Após quatro meses, os doentes em tratamento com TM apresentaram melhorias no MDS-UPDRS II, Mini-Best, FOGQ, EuroHis-QoL8, LARS e BDI-II em comparação com os controlos. No final da MT, após oito meses, as pontuações do FOG e do Mini-Best eram melhores no grupo da MT do que no grupo de controlo. Os resultados demonstram que uma intervenção multidisciplinar da MT, juntamente com os cuidados habituais, melhora a marcha, a qualidade de vida e o NMS em doentes com DP com elevado risco de queda.
Terapia do glioblastoma em doentes idosos
Os adultos mais velhos, com 65 anos ou mais, com glioblastoma (GBM) são vulneráveis ao sobretratamento, subtratamento e aumento da toxicidade. A avaliação geriátrica prevê a toxicidade em doentes com cancro, mas os dados em neuro-oncologia são limitados. Um estudo prospectivo incluiu 26 doentes idosos com GBM [5]. Preencheram um rastreio geriátrico G8 e uma avaliação geriátrica completa (CGA) antes do tratamento. Os médicos recomendaram o tratamento e avaliaram a toxicidade com base no seu julgamento clínico e independentemente da GA. 77% dos doentes tinham uma pontuação G8 ≤14, indicando a necessidade de CGA. A terapêutica orientada para a doença foi recomendada para todos os doentes. Dos doentes com G8 ≤14, 5% foram recomendados para um ensaio clínico, 35% receberam seis semanas de radiação mais quimioterapia, 35% receberam três semanas de radiação mais quimioterapia e 25% receberam apenas três semanas de radiação. Não houve associação entre a pontuação G8 ou os componentes da CGA e a recomendação de tratamento. 54% sofriam de intolerâncias ao tratamento. A toxicidade mais comum foi a fadiga, que exigiu uma alteração da dose de quimioterapia. A idade foi preditiva de intolerância ao tratamento. As recomendações de tratamento baseadas no julgamento clínico foram independentes da avaliação geriátrica. Isto sugere que os profissionais não reconheceram as vulnerabilidades geriátricas encontradas no G8 ou na CGA na maioria dos doentes idosos com GBM. A toxicidade do tratamento é comum em doentes idosos com GBM e é subestimada pelos médicos. Neste domínio, é necessário efectuar mais investigação.
Neuroinflamação nas perturbações do espectro do autismo
Embora a neuroinflamação seja considerada um dos principais componentes da perturbação do espectro do autismo (PEA) e da sua etiologia, o mecanismo molecular da doença não é bem compreendido. Os avanços na genómica e transcriptómica de uma única célula levaram à identificação de novas vias que controlam as funções astrocitárias associadas a doenças neuroinflamatórias crónicas, como a esclerose múltipla (EM). Estes avanços oferecem a oportunidade de investigar os mecanismos moleculares comuns envolvidos tanto na PEA como na EM e, em última análise, de elucidar a etiologia da PEA. Um artigo analisou e caracterizou as subpopulações astrocitárias comuns encontradas tanto na PEA como na EM [6]. Para tal, foram utilizados dados de expressão de RNA-seq de célula única em grande escala recolhidos de amostras cerebrais post-mortem de indivíduos com PEA e EM. A análise revelou que a ferroptose mediada pelo stress oxidativo desempenha um papel distinto nas subpopulações de astrócitos patológicos. Esta descoberta permite colocar a hipótese de que a sinalização de FTH1, SLC7A11, SAT1, CP, FTL e MAPK pode estar envolvida na fisiopatologia da PEA, o que poderia ser mais explorado como novos alvos de intervenção.
Desenvolvimento dos neurónios somatossensoriais
O sentido do tacto é vital e depende de mecanorreceptores de baixo limiar (LTMRs). Os subtipos de LTMR caracterizados pela expressão embrionária precoce de Ntrk2 (TrkB) e Ret têm propriedades diferentes consoante a região da pele que inervam – pele peluda ou glabra (sem pêlos). Na pele glabra, os LTMRs TrkB+ e Ret+ formam corpos de Meissner, enquanto na pele peluda formam terminais alongados-lanceolados à volta dos folículos pilosos. Estas características morfológicas reflectem as propriedades fisiológicas e as funções especializadas destes neurónios. As etapas de desenvolvimento que conduzem às características LTMR da pele sem pêlos e com pêlos são largamente desconhecidas, especialmente se são geneticamente pré-especificadas ou se as interacções com diferentes regiões-alvo da pele determinam as suas características únicas. Experiências de marcação genética única mostram que a especialização morfológica dos LTMRs TrkB+ e Ret+ ocorre em momentos quase idênticos durante o desenvolvimento pós-natal. Curiosamente, um estudo descobriu que os neurónios individuais que terminam ao longo da fronteira entre a pele sem pêlos e a pele com pêlos, referidos como “neurónios de fronteira”, têm ramos que formam tanto terminais lanceolados como terminais de corpúsculos de Meissner [7].
Além disso, o perfil transcriptómico e as experiências de RNAscope mostram que os neurónios TrkB+ e Ret+ que inervam a pele glabra e a pele pilosa neonatal são transcriptamente semelhantes, embora distintos de outros tipos de neurónios do GRD. Por fim, utilizando mutantes de ratinho com pele glabra ectópica ou pele peluda ectópica, verificou-se que os neurónios que inervam as regiões de pele ectópica destes mutantes formam tipos de terminais (terminais de corpúsculos lanceolados ou de Meissner) de acordo com o tipo de pele ectópica.
Estes resultados apoiam um modelo de trabalho no qual os LTMRs embrionários TrkB+ e Ret+ podem formar corpos de Meissner ou terminais lanceolados, e que a região alvo da pele controla diferentemente a maturação morfológica destes tipos de LTMR.
O papel da dor cervical nos doentes com enxaqueca
A dor no pescoço (DN) tem sido documentada como um sintoma de enxaqueca associado a uma maior incapacidade. No entanto, existem poucos dados sobre a experiência da NP na perspectiva das pessoas com enxaqueca episódica (EP). Uma pesquisa bibliográfica específica no PubMed investigou a relação entre NP e EM [8]. Os adultos com EM clinicamente diagnosticada (5-14 dias/mês) foram recrutados para participar em entrevistas para o inquérito conceptual. Os investigadores formados utilizaram um guia de entrevista semi-estruturado baseado nos resultados da revisão da literatura. Foram feitas perguntas abertas para obter relatos espontâneos de experiências de NP associadas à enxaqueca e a sua ocorrência temporal. Se os conceitos não fossem abordados espontaneamente, eram feitas perguntas específicas. Os resultados da revisão da literatura mostraram que a PN é muito comum antes, durante e após a fase de cefaleia da enxaqueca e está associada a um aumento do Índice de Incapacidade do Pescoço. Vinte participantes completaram as entrevistas qualitativas; 65,0% referiram NP relacionada com a enxaqueca. A duração da NP variava entre algumas horas e um dia. A maioria dos participantes descreveu a sua PN como tensa, rígida ou apertada. Estes resultados confirmam que a PN é um sintoma incómodo para as pessoas com EM e pode ser um resultado importante de um tratamento eficaz.
Deficiências na demência com corpos de Lewy
A compreensão dos domínios cognitivos específicos associados à incapacidade para as actividades da vida diária (ADL) na demência com corpos de Lewy (LBD) (Fig. 1) pode ajudar a identificar os doentes que necessitam de apoio adicional e que beneficiariam de intervenções terapêuticas específicas. Para este efeito, foram analisados os dados de testes neuropsicológicos de 207 doentes com LBD (incluindo demência com corpos de Lewy e demência de Parkinson) num registo neuropsicológico clínico [9]. Todos os doentes foram avaliados quanto à incapacidade em oito actividades de vida diária. Os doentes foram classificados como ligeiros, moderados ou graves. O desempenho nos testes neuropsicológicos diferiu significativamente entre os três grupos. Especialmente em testes de cognição global, processamento visuo-espacial acelerado, função executiva acelerada e velocidade de processamento psicomotor. As comparações post-hoc mostraram que o grupo com limitações graves nas AVDs teve um desempenho significativamente pior nestas medidas do que os outros grupos de AVDs. As deficiências na condução de um veículo e nos cuidados pessoais foram associadas a um pior desempenho na construção do curso parte A, na construção do curso parte B e na velocidade de processamento psicomotor, em comparação com os pacientes sem deficiências nestas actividades. O desempenho da velocidade de processamento pode ser útil para prever limitações nas actividades de vida diária em pessoas com deficiência intelectual.
PML em foco
A leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) é uma doença desmielinizante rara causada pela reactivação do vírus JC e pela destruição dos oligodendrócitos. O vírus JC tem uma prevalência elevada de mais de 80% na população adulta. A maioria das infecções é assintomática, estando o vírus adormecido nos rins e nos órgãos linfáticos. Na imunossupressão, o vírus pode multiplicar-se nas células gliais e espalhar-se para o cérebro. A maioria dos casos é fatal, embora a progressão possa ser retardada pela reconstituição imunitária. Um estudo descreveu agora um caso de PML rapidamente progressiva e o diagnóstico diferencial no envolvimento isolado do tronco cerebral [10]. Um doente na casa dos 60 anos apresentou quatro semanas de declínio cognitivo crescente e dificuldades na marcha. Nos dez dias seguintes, o doente ficou cada vez mais sonolento e desenvolveu mioclonias generalizadas e sintomas bulbares. Foi detectado um título de JCV de 478 000 cópias/ml no LCR, confirmando a PML. Devido à evolução invulgarmente rápida, foi considerada a hipótese de um processo sobreposto, como a PRES ou uma síndrome de desmielinização osmótica. Este diagnóstico diferencial foi apoiado pela RM inicial sem meio de contraste. A ressonância magnética com contraste mostrou um realce pontino irregular e conspícuo. O tacrolimus foi descontinuado sem melhoria e os níveis de sódio mantiveram-se estáveis durante todo o internamento.
A PML é classicamente encontrada em doentes com cancros hematopoiéticos, infecção por VIH e terapia imunossupressora em receptores de transplantes. Também foi registada em associação com a utilização de terapias monoclonais, doenças auto-imunes e imunodeficiências primárias. A apresentação clássica caracteriza-se por uma deterioração subaguda das capacidades cognitivas, ataxia da marcha e dos membros e défices visuais e motores. As imagens mostram tipicamente lesões confluentes da substância branca nos hemisférios cerebrais com ou sem realce pelo contraste. Em casos raros, a PML pode estar confinada ao tronco cerebral, caso em que devem ser excluídas outras causas. Um quadro clínico atípico e a ausência de lesões clássicas da MW devem desencadear investigações adicionais em doentes com suspeita de PML para excluir outros diagnósticos. A PML está a tornar-se mais comum à medida que a prevalência aumenta nos doentes imunocomprometidos.
Congresso: 75ª Reunião Anual da Academia Americana de Neurologia (AAN)
Literatura:
- Satyanarayan S, Sand IK, Sumowski J: Serum neurofilament light chain association with progression independent of activity in people with early RRMS. Poster S9.005. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.-27.04.2023.
- Giordano A, Santoro S, Sorosina M, et al.: Genetic Variants in Iron Metabolism impact Disease Progression in MS through HIF1A. Poster S9.006. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Smith I, Valdes E, Torres J, Melmed K: Walk Your Dizzy Patients! Gait Assessment as a Screening Tool for Posterior Circulation Stroke. Poster S3.001. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Cubo Delgado E, Garcia-Bustillo A, Arnaiz A, et al.: Efficacy on Non-motor and Motor symptoms and Quality of Life using a multidisciplinary telemedicine program in high-risk fall patients with Parkinson’s disease. Poster S32.003. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Hemminger L, Whitt W, Cawley S, et al.: Treatment Recommendations and Estimation of Toxicity in Older Patients with Glioblastoma. Poster P3.001. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Zhang V: Cross-disease Transcriptomic Analysis Elucidating the Roles of Astrocytic Signaling Pathways Regulating Neuroinflammation in Autism Spectrum Disorder. Poster S2.003. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Koutsioumpa C, Santiago C, Jacobs K, et al.: Skin-dependent morphological and molecular maturation of specialized mechanosensory neurons. Poster S34.005. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Blumenfeld A, Mordin M, Kosa K, et al.: Exploring the Experience of Neck Pain in Individuals With Episodic Migraine. Poster P3.004. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Desai N, Nawaz H, Mukhopadhyay N, et al.: Cognitive correlates of ADL impairment in Lewy body dementia. Poster P13.005. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
- Gates J, Izurieta MS: Fatal Isolated Brainstem Lesion in a Patient With Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. Poster P13.005. American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting; 22.–27.04.2023.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023; 21(3): 20–23
