Diagnóstico e terapia do CTEPH

A hipertensão pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH) é um subtipo de hipertensão pulmonar (PH). O diagnóstico é muito raro em geral, embora o CTEPH também não seja frequentemente reconhecido e, por conseguinte, subdiagnosticado, razão pela qual o número de casos não notificados é provavelmente mais elevado.

A hipertensão pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH) é um subtipo de hipertensão pulmonar (PH), classe 4 de acordo com a classificação ESC/ERC [1]. O diagnóstico de CTEPH pode ser feito quando o PH pré-capilar sintomático (mPAP mínimo 20-25 mmHg e pressão de oclusão capilar pulmonar ≤15 mmHg) combinado com distúrbios de perfusão nos pulmões estão presentes após um mínimo de 3 meses de anticoagulação fiável [2] para diferenciação da embolia pulmonar aguda (LE). O diagnóstico é muito raro em geral, embora o CTEPH não seja muitas vezes reconhecido e, portanto, subdiagnosticado, e o número de casos não notificados é provavelmente mais elevado.

Este artigo apresenta o diagnóstico e terapia do CTEPH com o objectivo de tornar os médicos generalistas e também os colegas especializados mais conscientes desta doença, porque existe uma terapia curativa para estes pacientes – muito pelo contrário de todas as outras formas de PH.

Incidência, factores de risco e patogénese

A incidência anual de CTEPH nos EUA, Europa e Japão é de aproximadamente 3 a 5 casos por cada 100 000 habitantes [2]. A incidência acumulada de CTEPH nos primeiros 2 anos após a LE aguda varia entre 0,1-9,1% [2–10], uma vasta gama; para a Suíça, mesmo um estudo reportou apenas 0,79% [11]. Para piorar a situação, mais de 25% dos casos recentemente diagnosticados não têm historial de LE [12] aguda. Existem outros factores de risco conhecidos para além dos eventos tromboembólicos, tais como doenças auto-imunes e hematológicas [13], a presença de shunt ventrículo-atrial ou eléctrodos de estimulação infectados, uma história de esplenectomia, um grupo sanguíneo não-0, a presença de anticorpos lupus anticoagulantes/antifosfolípidos, terapia de reposição da hormona tiróide e uma história de tumores [14], que são também prognosticalmente desfavoráveis.

A fisiopatologia exacta da CTEPH é complexa, permanece pouco clara e é provável que estejam presentes múltiplos mecanismos causais, tais como trombos persistentes organizados e cicatrizes nas artérias pulmonares proximais (principal, lobo e segmentar) e/ou microangiopatia [15]. Vários processos têm sido associados à resolução incompleta dos trombos [16]: inflamatórios [17–19], factores genéticos [20–22], anomalias da fibrinólise [23–27] e muitos outros [28].

Quadro clínico e descrição do caso

O quadro clínico inclui sempre a dispneia por esforço, o sintoma principal [29,30]. Outros sintomas incluem fadiga em cerca de 30% dos casos, dores no peito em 15%, um episódio de síncope em cerca de 14% e hemoptise em 5% [12,31,32]. Estes sintomas não são raros, especialmente em pacientes mais velhos com comorbilidades adicionais, tais como doença pulmonar obstrutiva crónica, descondicionamento e obesidade frequentemente associada [33,34]. Para piorar a situação, cerca de metade de todos os pacientes com LE aguda relatam falta de ar persistente, mesmo anos após um evento, que é chamado “síndrome pósPE”. No entanto, estes pacientes devem ser objecto de um diagnóstico mais aprofundado para excluir o CTEPH.

O exame clínico revela edema progressivo das extremidades inferiores e outros sinais de congestão (veias do pescoço, aumento do fígado) [33]. Além disso, uma acentuação da componente pulmonar do segundo som cardíaco pode ser detectada na auscultação.

Diagnóstico

Infelizmente, até à data não existe nenhum biomarcador que diferencie claramente o CTEPH de outras formas de PH, alguns marcadores inflamatórios circulantes (por exemplo, CRP, interleucinas -6, -8 e -10) foram estudados [17,18,35], mas nenhum destes testes tem utilização de rotina até à data. O ECG mostra sinais de tensão do ventrículo direito, tais como tipo direito, bloqueio de ramo direito (in)completo ou negatividades da onda T nas derivações anteriores V1-V4 (“padrão de tensão do ventrículo direito”). Na radiografia do tórax só há sinais não específicos de tensão do coração direito com um ventrículo direito e átrio aumentados, por exemplo.

Em diagnósticos posteriores, a ecocardiografia transtorácica (TTE) é normalmente utilizada em primeiro lugar, que também é listada na conferência de consenso de 2016 como a primeira medida de diagnóstico no algoritmo de diagnóstico (Fig. 1). É também um bom primeiro teste de rastreio quando distinguido da síndrome pós-EPE. A hipertensão pulmonar é definida em TTE pela expressão da velocidade de regurgitação tricúspide [36], a partir da qual o sPAP pode ser medido. Com base na medição da velocidade de regurgitação (Vmax) através da válvula tricúspide, o gradiente de pressão entre o ventrículo direito e o átrio direito é estimado usando a equação Bernoulli simplificada _{(∆P=4×Vmax2}). A pressão atrial direita é normalmente aproximada pela largura e variabilidade respiratória da veia cava inferior. Outros sinais são o tamanho e a dilatação do ventrículo direito e dos átrios, um “D-shaping” do septo, e o movimento plano tricúspide (“tricupsid annulat systlic trip”, TAPSE). No entanto, um eco normal não exclui o CTEPH.

O primeiro método de rastreio por imagem é a cintilografia de ventilação/perfusão (Fig. 2), que, se normal (isto é, sem défices de perfusão “inigualáveis”), pode ser utilizado para excluir a CTEPH com uma sensibilidade de 90-100% e uma especificidade de 94-100% [37,38]. As novas técnicas de “dupla energia” com uma combinação híbrida de SPECT e CT têm a vantagem de imagearem simultaneamente o parênquima pulmonar para além dos défices de perfusão [39,40], mas não estão disponíveis em todos os hospitais.

A angiografia pulmonar tomográfica computorizada (CTPA) tem muitas vantagens no diagnóstico e também na avaliação da operacionalidade da CTEPH. Em particular, tem sensibilidade e especificidade para detectar alterações tromboembólicas ao nível do lobar (97-100% e 95-100%, respectivamente), e um pouco mais baixo ao nível do segmento mais periférico (86-100% e 93-99%, respectivamente) [33,41–43]. Os sinais clássicos são trombos excêntricos (Fig. 3 acima), os chamados “webs”, e ocluindo “pouch-lesions”, bem como garantias pronunciadas das artérias intercostais, por exemplo. Todos estes sinais também podem ser vistos na angiografia pulmonar (Fig. 3 abaixo), que também tem a vantagem de medir a pressão invasiva da AP. No entanto, outros diagnósticos diferenciais (DD) podem ser detectados na TC, e sinais de “perfusão de mosaico” e possivelmente enfartes também podem ser detectados no parênquima pulmonar. Outra vantagem é a representação da acessibilidade das alterações tromboembólicas crónicas na identificação da forma como uma camada proximal de dissecção se apresenta e se é acessível para endarterectomia pulmonar. Para poder interpretá-los, são necessárias reconstruções no plano sagital e também coronário para além da fatia axial, e a TC deveria ter sido executada com uma espessura de fatia de 1 mm. A ressonância magnética (RM) ainda não desempenhou um papel no diagnóstico CTEPH numa aplicação padronizada; contudo, o registo simultâneo da função ventricular direita é uma vantagem e espera-se que no futuro a RM desempenhe um papel crescente no rastreio, mas também, se necessário, no acompanhamento de pacientes CTEPH após cirurgia ou outra terapia.

A confirmação hemodinâmica do CTEPH é feita por cateterismo cardíaco direito: A pressão arterial pulmonar média (mPAP) deve ser ≥20-25 mmgHg [1] e pré-capilar (“wedge pressure”/pulmonary capillary oclusion pressure ≤15 mmHg). A aquisição do débito cardíaco por termodiluição ou pelo método directo Fick é um pré-requisito para um cálculo correcto da resistência vascular pulmonar (RVP), um factor importante relativamente ao prognóstico e ao risco cirúrgico [44].

A espiroergometria representa um exame funcional adicional na delimitação do CTEPH: Aqui, são revelados os sinais típicos de desencontro ventilação-perfusão com aumento dos equivalentes respiratórios no limiar anaeróbico, um aumento do gradiente _pO2 alveo-arterial, um gradiente positivo de CO2 _{capilar-e-marítimo}, hipoxemia induzida pelo exercício e uma capacidade de exercício claramente reduzida [45–48].

É particularmente importante que, em caso de suspeita de CTEPH, o paciente seja encaminhado para um centro especializado para um diagnóstico interdisciplinar adicional e alocação terapêutica.

Em seguida, descreve-se um caso clássico com todo o historial do paciente:

Um paciente de 50 anos de idade com história de múltiplas embolias pulmonares e eventos tromboembólicos apresenta com a falta de ar da NYHA III-IV. No teste de caminhada de 6 minutos, o paciente atingiu 270 metros em Borg 2 (separador 1).

A cintilografia de ventilação/perfusão mostrou defeitos de perfusão bilaterais “inigualáveis” (fig. 2) . O ecocardiograma transtorácico mostra pressão sistólica elevada da artéria pulmonar sistólica (sPAP) e dilatação do ventrículo direito. O TAC mostra lesões centrais (Fig. 3 topo), que foram removidas para a periferia na entarterectomia pulmonar (Fig. 4B) . No pós-operatório, o paciente recuperou rapidamente e teve hemodinâmica normal e NYHA 0 no seguimento de 1 ano (tab. 1).

Previsão

Uma vez diagnosticado, o tratamento deve ser discutido imediatamente, como não tratado, um mPAP de >50 mmgHg tem uma mortalidade de 2 anos de >80% e um mPAP de >30 mmgHg está associado a uma mortalidade de 3 anos de 90% [49].

Desde 2015, tem sido oferecido um programa interdisciplinar de CTEPH no Hospital Universitário de Zurique (USZ), que fornece todo o espectro de tratamento, desde a cirurgia à angioplastia e à terapia medicamentosa. Uma ou duas vezes por mês, a Sociedade Suíça para a Hipertensão Pulmonar oferece um conselho nacional do CTEPH para encaminhar médicos que podem ser contactados para apresentação e discussão de casos (CTEPH@usz.ch, CTEPH@sgph.ch).

Terapia

Terapia cirúrgica: De acordo com as actuais directrizes ERS/ESC, a endarterectomia pulmonar (PEA) é recomendada como terapia de primeira linha em pacientes com CTEPH cirurgicamente acessível [1]. (Fig. 4A). Na AESP, as artérias pulmonares são abertas sequencialmente (sempre de ambos os lados) na máquina coração-pulmão e em hipotermia profunda (20°C) e o material tromboembólico crónico é removido em detenções circulatórias de 20 minutos; isto é tecnicamente possível bem dentro da periferia (Fig. 4B). A decisão de cirurgia e selecção de pacientes deve ser sempre tomada por uma equipa interdisciplinar de especialistas, composta por especialistas em PH, radiologistas e cirurgiões da PEA. [50]. Os factores determinantes para a AESP são: a gravidade dos sintomas, a extensão do PH, a função do ventrículo direito, o perfil de comorbidade do paciente e o material cirurgicamente acessível. Este último ponto em particular é uma avaliação desafiante, pois é bem sabido que a imagem quase sempre subestima a extensão do material tromboembólico crónico. Os doentes com doenças segmentares e sub-segmentares também podem beneficiar da APE com excelentes resultados a curto e longo prazo em centros experientes [51,52]. As recomendações feitas durante o Simpósio Mundial sobre PH afirmam que deve ser obtida uma “segunda opinião” de um centro cirúrgico especializado em CTEPH se um doente tiver sido considerado inoperante num centro não-CTEPH [50]. Além disso, a gravidade do PH e a limitação da disfunção cardíaca direita não são contra-indicações em si mesmas para a AESP e aos doentes sintomáticos deve ser oferecida terapia cirúrgica [53]. A idade também não é uma contra-indicação absoluta, pois os dados mostram que os pacientes >70 anos beneficiam tanto quanto os pacientes mais jovens [54]. No entanto, a mortalidade do procedimento não é totalmente insignificante e é relatada na literatura como sendo de 2,4-13,2%, sendo esta última de períodos anteriores [55].

Uma cirurgia bem sucedida pode melhorar significativamente a qualidade de vida e a expectativa de vida dos pacientes (taxas de sobrevivência de >90% após 1 ano >70%, após 6 a 10 anos [31,55,56]): Dyspnoea, o teste de caminhada de 6 minutos, bem como um aumento do consumo de oxigénio, um equivalente respiratório melhorado para o_CO2 e uma redução da necessidade de oxigénio poderiam ser mostrados [57,58]. Tem sido relatado um aumento da esperança de vida a médio e longo prazo.

Angioplastia de balão pulmonar (BPA)

Se a cirurgia não for uma opção, a BPA interventiva pode tratar alterações crónicas periféricas segmentares ou subsegmentárias em várias sessões. Podem ser conseguidas melhorias convincentes em hemodinâmica, teste de caminhada de 6 minutos e aula de NYHA/OMS. Faltam ainda dados a longo prazo [59].

Terapia medicamentosa: Os pacientes com CTEPH distal, não acessível cirurgicamente e hipertensão pulmonar residual após a AESP podem ser tratados com medicamentos [50,60]. São utilizadas drogas semelhantes às utilizadas para HAP [61–64]. Independentemente da terapia de redução da pressão, que actua particularmente sobre a componente distal do CTEPH, cada paciente com CTEPH deve ser anticoagulado para toda a vida, independentemente de outras terapias. As decisões terapêuticas só devem ser tomadas após pelo menos 3 meses de OAC [1,65]. Actualmente, os pacientes ainda são tratados com antagonistas de vitamina K. Devido à sua eficácia comparável e ao seu bom perfil de segurança, os NOAK (novos anticoagulantes orais) estão também a ser cada vez mais utilizados, especialmente também em casos de problemas de dose-finding e nos casos em que o INR (International Normalized Ratio) está frequentemente fora da gama alvo de 2,5-3,5 [65,66].

Mensagens Take-Home

• A hipertensão pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH) é definida como hipertensão pulmonar sintomática com defeitos persistentes de perfusão pulmonar apesar de uma anticoagulação adequada durante pelo menos 3 meses.
• Os doentes com CTEPH devem ser encaminhados para um centro especializado em CTEPH para confirmação do diagnóstico através de cateterismo cardíaco direito e subsequente terapia.
• A Sociedade Suíça para a Hipertensão Pulmonar oferece uma comissão nacional do CTEPH para encaminhar médicos para contacto para apresentação e discussão de casos (CTEPH@usz.ch, CTEPH@sgph.ch).
• A capacidade funcional, a resiliência física e também a esperança de vida dos pacientes pode ser aumentada por endarterectomia pulmonar. Por esta razão, uma PEA deve ser avaliada em qualquer caso.
• A terapia com medicamentos e/ou angioplastia com balão pode ajudar os pacientes com CTEPH inoperável ou hipertensão pulmonar residual pós-operatória.
• O CTEPH exige a anticoagulação oral obrigatória para toda a vida.

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