É necessário ter paciência e experiência no caso do penfigoide bolhoso

A imunofluorescência direta e indireta continua a ser o padrão de ouro para a deteção de anticorpos específicos e auto-anticorpos no penfigoide bolhoso. Os esteróides tópicos altamente eficazes ou os corticosteróides sistémicos são recomendados como terapêutica de primeira linha. Em caso de ausência de resposta ou de contra-indicações, podem ser utilizados medicamentos imunomoduladores e imunossupressores. De acordo com vários relatos de casos, o omalizumab e o dupilumab provaram ser opções de tratamento eficazes e estão atualmente a ser investigados outros produtos biológicos.

O penfigoide bolhoso (PB) caracteriza-se pela formação de bolhas subepidérmicas, ou seja, bolhas na zona de junção dermoepidérmica (Fig. 1, Fig. 2) [1]. É a dermatose autoimune bolhosa mais comum na Suíça e na Europa, segundo o Prof. Dr. Luca Borradori, Diretor Clínico e Médico Chefe da Clínica Universitária de Dermatologia, Inselspital Bern [2]. Nas últimas décadas, tem-se observado também um aumento da incidência de BP neste país. As possíveis causas para este facto incluem o envelhecimento da população, a associação com doenças neurológicas cada vez mais comuns e determinados medicamentos, bem como uma maior sensibilização para as variantes atípicas sem formação de bolhas [28]. O tratamento da PA tem como objetivo controlar a doença, aliviar os sintomas de prurido e melhorar a qualidade de vida das pessoas afectadas. Os métodos de tratamento dependem essencialmente da gravidade da doença. Deve ser prestada atenção a um perfil de risco-benefício favorável do respetivo tratamento, diz o Prof. Borradori.

Suspeita clínica de BP: a serologia dá-lhe a certeza

O diagnóstico da PB baseia-se numa combinação de critérios, incluindo características clínicas, achados de microscopia ótica e deteção de auto-anticorpos na pele por imunofluorescência direta (IFD) [3]. A manifestação clínica clássica da PA é uma erupção cutânea muito pruriginosa com bolhas generalizadas (bolhas salientes e pruriginosas de vários tamanhos cheias de líquido seroso). Nas fases iniciais ou nas variantes atípicas, no entanto, apenas podem estar presentes lesões escoriadas, eczematosas ou urticariformes, localizadas ou generalizadas [4]. As membranas mucosas são afectadas por 10-30%. O achado típico na imunofluorescência direta é a deteção de imunoglobulina linear (Ig)G ligada à zona de junção dermo-epidérmica, mais raramente também IgM e IgA. Estes auto-anticorpos ligam-se principalmente às proteínas BP180 e BP230, que são componentes dos hemidesmossomas. Estas representam uma importante ligação celular e têm uma função essencial para a estabilidade mecânica da pele [1].

A fim de confirmar o diagnóstico suspeito de PA, as seguintes etapas adicionais de clarificação do diagnóstico laboratorial são recomendadas nas orientações s2K de um grupo de peritos da EADV, actualizadas em 2022 [3]:

Deteção de auto-anticorpos IgG circulantes contra a zona da membrana basal (BMZ) por microscopia de imunofluorescência indireta (IIF) utilizando pele humana normal clivada com solução de NaCl.
Deteção de auto-anticorpos IgG anti-BP180-NC16A e/ou de auto-anticorpos IgG anti-BP230 por ELISA (ensaio de imunoabsorção enzimática).
Os novos testes “multivariados” são também recomendados para a deteção de auto-anticorpos IgG anti-BMZ circulantes. Estes ensaios BIOCHIP mosaico combinam diferentes substratos antigénicos. Nos raros casos de PA em que os anticorpos circulantes anti-BMZ não são detectáveis por microscopia de imunofluorescência indireta ou por ELISA comercialmente disponível, recomenda-se a realização de testes adicionais para aumentar a sensibilidade do diagnóstico e excluir outras doenças auto-imunes da junção dermo-epidérmica (em particular, penfigoide anti-P200 ou epidermólise bolhosa adquirida). Pode encontrar uma panorâmica dos testes correspondentes nas directrizes s2K publicadas no JEADV [3].

Fisiopatologia: estão também envolvidos mecanismos independentes do complemento

As relações fisiopatológicas da PA são muito complexas [4]. Por um lado, a ativação do sistema do complemento com a produção de anafilatoxinas e a ativação da resposta imune inata com o subsequente recrutamento e ativação de basófilos, eosinófilos, neutrófilos, monócitos/macrófagos e mastócitos desempenham um papel fundamental na PA [5,6, 28-31]. Por outro lado, nos últimos anos, os investigadores têm vindo a descobrir cada vez mais mecanismos inflamatórios independentes do complemento relacionados com os anticorpos da PA. Os queratinócitos, em particular, parecem ser capazes de segregar um grande número de citocinas pró-inflamatórias relevantes do ponto de vista patogénico [4,7,32].

Um estudo mostrou que tanto o BP-IgG como o BP-IgE são capazes de se ligar diretamente à superfície de queratinócitos humanos em cultura, com subsequente perda de hemidesmossomas na zona da membrana basal [8]. Os eosinófilos estão envolvidos na patogénese da PA, mediando os efeitos dos anticorpos IgE anti-BP180 e contribuindo para a separação dermo-epidérmica. Na presença de IgG ou IgE, os eosinófilos podem mediar diretamente a separação dermo-epidérmica [9,10]. Freire et al. encontraram níveis elevados de IgE anti-BP180 e anti-BP230 utilizando ELISA e imunofluorescência em comparação com controlos saudáveis [11].

Os auto-anticorpos IgE anti-BP180 estão presentes na maioria dos doentes com PA e os seus níveis estão correlacionados com a atividade da doença [12–15]. Além disso, os estudos de imunofluorescência direta mostraram que a maioria dos doentes com PB tinha células IgE+ na pele, em contraste com os controlos saudáveis. De um modo geral, as provas sugerem que existe uma via adicional independente do complemento, dependente de Th2 e mediada por eosinófilos que contribui para a lesão dos tecidos e para as características clínicas da BP [4].

“Tratar o alvo” com monitorização e acompanhamento do progresso

– O grupo de peritos da EADV recomenda geralmente uma duração de tratamento entre 9 e 12 meses para a BP [3].

– Recomenda-se a interrupção do tratamento em doentes que tenham estado sem sintomas durante pelo menos 1-6 meses com uma terapêutica mínima com prednisona oral (0,1 mg/kg/dia), propionato de clobetasol (10 g/semana) ou imunossupressores. A interrupção do tratamento é igualmente influenciada pelo estado geral do doente e pela presença de determinadas comorbilidades.

– anti-BP180 ELISA (ou seja, >27 U/mL, conforme determinado pelo teste MBL**) e, em menor grau, estudos ^DIF$ foram relatados como tendo valor preditivo para a ocorrência de recaída após a interrupção do tratamento [24]. Pode valer a pena considerar a utilização destes testes antes de interromper o tratamento.

– Além disso, deve prestar atenção a uma possível insuficiência adrenal causada pela utilização de corticosteróides exógenos (CS) (também após a utilização de CS tópicos).

Recomenda-se um exame de acompanhamento no terceiro mês após a interrupção do tratamento. Este período parece ser suficiente para reconhecer a maioria das recaídas de PA [24–26]. Independentemente disso, a recorrência de comichão, escoriações e/ou lesões inflamatórias da pele deve ser sempre esclarecida por um médico.

** MBL= Laboratórios Médicos e Biológicos
^$ DIF=Imunofluorescência direta

Novas opções de tratamento: Os produtos biológicos como terapia alternativa

O quadro 1 [3] apresenta uma panorâmica das opções de tratamento atualmente disponíveis. As directrizes continuam a recomendar a utilização de corticosteróides tópicos superpotentes (TCS) ou esteróides sistémicos (prednisolona 0,5 mg/kg/d) como terapêutica de primeira linha. Em muitos casos, os sintomas podem ser contidos desta forma, mas “é preciso ter paciência”, explicou o Prof. Borradori [2]. A duração estimada do tratamento é de 9 a 12 meses. No entanto, há também doentes para os quais a terapêutica padrão não é eficaz ou está contra-indicada. “Precisamos de terapias boas, novas e eficazes”, sublinhou o orador [2]. A observação de que os doentes com PA têm frequentemente níveis séricos elevados de IgE e autoanticorpos IgE específicos para BP180 e BP230 em circulação apoia a ideia de que a IgE desempenha um papel na patogénese da PA [16,17]. A utilização de omalizumab, um anticorpo monoclonal humanizado que inibe a ligação da IgE ao seu recetor de alta afinidade (FcεRI), é, por conseguinte, uma escolha óbvia. Relatos de casos mostram que a terapêutica com omalizumab leva a uma forte diminuição da expressão de FcεRI nos basófilos circulantes e a uma forte redução das células FcεRI + na pele dos doentes tratados [16].

Outras terapias biológicas direccionadas que se revelaram promissoras na BP incluem o dupilumab, um anticorpo monoclonal IgG4 humano que se liga à subunidade α do recetor de IL-4, inibindo assim as vias de sinalização IL-4/IL-13 [18–21]. “Temos muitas séries de casos que mostram que o dupilumab tem um bom efeito em doentes com penfigoide bolhoso”, referiu o Prof. Borradori [19,22]. O medicamento biológico provou ser eficaz tanto em monoterapia como em combinação com uma terapia padrão. Na sequência de testes clínicos bem sucedidos na Fase II, a eficácia e a segurança do dupilumab na PA estão atualmente a ser investigadas no ensaio de Fase III LIBERTY-BP (NCT04206553) [23].

Congresso: Formação avançada conjunta BE-BS-ZH

Literatura:

Diagnóstico e tratamento do pênfigo vulgar/foliáceo e do penfigoide bolhoso, AWMF guideline S2k 2019, Sociedade Dermatológica Alemã (DDG), registo AWMF n.º: 013-071.
“Dr. Luca Borradori, Formação contínua conjunta das clínicas dermatológicas de Berna, Basileia, Zurique, Inselspital Bern, 25.05.2023.
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