“É sempre um peso individual”.

Para o tratamento da dermatite atópica moderada e grave, estão agora disponíveis três inibidores orais da Janus quinase, para além de dois medicamentos biológicos administrados por via subcutânea. Enquanto os primeiros visam especificamente mediadores inflamatórios individuais, os segundos bloqueiam a transdução de sinal na célula. Não é possível responder de forma generalizada qual a opção terapêutica mais adequada para cada doente. As provas científicas e os valores empíricos servem de base para a tomada de decisões. Por isso, é sempre fundamental traduzir os resultados no melhor benefício clínico possível para cada doente.

Olhando para a patogénese da dermatite atópica (DA), torna-se claro que é importante tratar a desordem da barreira e a inflamação, porque estes factores também se influenciam mutuamente, explicou o Prof. Dagmar Simon, MD, Médico Sénior, Clínica Universitária de Dermatologia, Inselspital Bern [1]. As respostas imunitárias do tipo 2 não só fornecem o correlato celular para a inflamação da pele, como também influenciam significativamente a disfunção da barreira e a disbiose microbiana [2,3]. Os sintomas típicos da DA são prurido, pele seca e lesões eczematosas crónicas ou recorrentes em diferentes locais de predileção. Em alguns doentes com DA, o tratamento tópico isolado ^(TCSa, ^TCIb) revela-se insuficiente e é necessária uma terapia sistémica para reduzir o peso da doença. Os imunossupressores sistémicos convencionais, como a ciclosporina, nem sempre são eficazes e têm efeitos secundários adversos consideráveis, especialmente quando utilizados a longo prazo [4,5].

^a TCS=Corticosteróides tópicos
^b TCI=Inibidores tópicos da calcineurina

Terapêuticas inovadoras de sistemas direccionados – agonia de escolha

Desde há alguns anos, estão disponíveis medicamentos biológicos e “pequenas moléculas” para a DA moderada a grave, para além das terapias sistémicas convencionais, que apresentam diferentes espectros de eficácia e perfis de segurança. (Tab. 1). Simon [1] sublinhou que, para decidir se deve ser utilizado um medicamento biológico ou um inibidor da JAK num doente com DA, é necessário ponderar as várias vantagens e desvantagens. Os produtos biológicos intervêm no processo inflamatório na doença de Alzheimer, visando citocinas individuais (Fig. 1) [15]. Os inibidores da Janus quinase (JAK), por outro lado, são fármacos de pequenas moléculas que actuam através da inibição da via de sinalização JAK/STAT (Fig. 2) [15].

O dupilumab foi o primeiro produto biológico na área de indicação da DA a receber aprovação em 2019, e outro anticorpo monoclonal, o tralokinumab, está disponível para a DA moderada a grave desde 2022 [6]. Enquanto o dupilumab inibe a sinalização da IL-4 e da IL-13 através da inibição da IL-4Rα, o tralokinumab tem como alvo a IL-13, impedindo a sua ligação à IL-13Rα1 e à IL-13Rα2 [7]. Entre os inibidores da JAK, o baricitinib (JAK1/2-i) e o upadacitinib (JAK1-i) estão disponíveis desde 2021, seguindo-se a aprovação do abrocitinib (JAK1-i) em 2022 [6].

A heterogeneidade dos doentes com DA exige critérios de seleção diferentes

A DA apresenta uma grande heterogeneidade em termos de características clínicas, gravidade e evolução [1]. Além disso, a doença de Alzheimer está associada a diferenças interindividuais nas comorbilidades. De entre a abundância de critérios possíveis que podem ser utilizados na decisão terapêutica, o Prof. Simon destacou em particular os seguintes [1].

Comorbilidades – matar dois coelhos com uma cajadada só: os doentes com DA têm uma maior suscetibilidade de desenvolver outra doença atópica. A atopia é uma predisposição geneticamente determinada para reagir ao contacto aerogénico, gastrointestinal ou cutâneo com substâncias ambientais com uma formação aumentada de IgE. O dupilumab está também aprovado para o tratamento da asma e da rinossinusite crónica com pólipos nasais. Existem também provas de que o dupilumab melhora a esofagite eosinofílica. “Se houver comorbilidades nesta direção, provavelmente inclinar-me-ia mais para o dupilumab”, explicou o orador [1]. Existem também alguns estudos mais pequenos (por exemplo, relatos de casos) que mostram um efeito dos inibidores da JAK na asma, mas os dados são ainda limitados.

A existência de uma ligação entre a doença de Alzheimer e a doença inflamatória intestinal (DII) é evidente em estudos científicos, ou seja, os doentes com colite ulcerosa ou doença de Crohn têm um risco mais elevado de doença de Alzheimer e vice-versa [8]. Na doença de Crohn, as respostas imunitárias mediadas por células T auxiliares do tipo 1 (células Th1) parecem dominar – em contraste com a colite ulcerosa, em que a resposta imunitária é predominantemente estimulada por células Th2 [9]. Por conseguinte, é possível que o tratamento com dupilumab ou tralokinumab tenha efeitos positivos na colite ulcerosa.

A dermatite atópica é a comorbilidade mais comum da alopecia areata [10]. Com base na correspondente prova de eficácia, o inibidor da JAK baricitinib foi também aprovado para a área de indicação da alopécia areata [11]. “Entretanto, há também dados sobre o dupilumab”, diz o Prof. Simon. Pelo menos para subgrupos de doentes com alopécia, o dupilumab pode ser uma terapêutica eficaz [12].

Perfil de segurança – quais são as implicações importantes? As Janus kinases (JAK) medeiam a ação de numerosas citocinas inflamatórias e sabe-se que, como efeito secundário, aumentam o risco de infeção. Antes de iniciar a terapêutica, para além de excluir doenças infecciosas crónicas (por exemplo, hepatite, tuberculose), deve ser dada especial atenção às infecções associadas ao vírus do herpes (herpes simplex labial, reativação ou infeção primária pelo vírus varicela zoster) [13]. A nasofaringite, as infecções do trato respiratório superior e as infecções do trato urinário também ocorrem mais frequentemente durante o tratamento com inibidores da JAK [14]. A vacinação com vacinas inactivadas é possível durante o tratamento com inibidores da JAK [13].

No que respeita ao dupilumab e ao tralokinumab, os valores empíricos mostram que o perfil de segurança é muito bom, informou o Prof. Simon [1]. Os efeitos secundários mais frequentes são reacções locais no local da injeção e conjuntivite. “Sabemos que alguns doentes desenvolvem conjuntivite com o dupilumab, mas não devemos esquecer que os doentes com DA têm maior probabilidade de sofrer de inflamação ocular”, afirmou [1]. Ao considerar a terapêutica com dupilumab para doentes com DA com história de inflamação ocular, consulta frequentemente o oftalmologista para que qualquer conjuntivite possa ser tratada logo no início do tratamento.

A que grupo etário pertence o doente? O dupilumab tem uma autorização de introdução no mercado na Suíça para a indicação AD a partir dos 6 anos de idade [6]. Até à data, o tralokinumab e os inibidores da JAK só foram aprovados na Alemanha para doentes com DA com mais de 18 anos de idade [6]. Muitas vezes, os doentes com DA são pessoas bastante jovens. Por conseguinte, no caso de pacientes do sexo feminino, há que considerar também qual a terapia que seria possível durante a gravidez (SS), salienta o orador [1]. Os inibidores da JAK estão contra-indicados por serem teratogénicos. “Não foi detectada qualquer teratogenicidade com o dupilumab”, afirma o Prof. Simon [1]. O compêndio refere, com precaução, que o dupilumab também pode ser administrado durante a SS no âmbito de uma avaliação risco-benefício.

Forma de dosagem: A forma de dosagem pode desempenhar um papel importante para os doentes, admitiu o Prof. Simon [1]. O dupilumab e o tralokinumab estão disponíveis em seringas pré-cheias. Após a dose inicial, os doentes recebem uma ou duas injecções subcutâneas de quinze em quinze dias. Para os adolescentes, existe um regime de dosagem adaptado ao peso.

O baricitinib, o upadacitinib e o abrocitinib estão disponíveis sob a forma de comprimidos revestidos por película e podem ser tomados uma vez por dia, independentemente das refeições [6].

“Tomada de decisão partilhada: envolver os doentes no processo de tomada de decisão

As vantagens dos produtos biológicos incluem uma elevada eficácia e uma baixa toxicidade. No decurso do tratamento, podem formar-se anticorpos anti-fármacos, o que pode levar a uma perda secundária de eficácia. Os inibidores da JAK têm suscitado grande interesse, principalmente devido ao seu rápido início de ação e à sua administração por via oral. Tendo em conta o perfil de segurança, é necessária uma monitorização laboratorial. Espera-se que nos próximos anos sejam aprovadas mais substâncias activas modernas. Estão atualmente em curso numerosos ensaios clínicos, incluindo sobre inibidores da JAK que podem ser aplicados diretamente na pele sob a forma de creme. Isto reduziria significativamente o risco de efeitos secundários. No entanto, nenhuma destas substâncias foi ainda aprovada. Em resumo, a seleção cuidadosa do tratamento específico individualmente apropriado e o acompanhamento adequado podem melhorar a eficácia e a segurança da terapêutica sistémica da DA. Por fim, o Prof. Simon discute os avisos de segurança que foram recentemente emitidos para os inibidores de JAK. “As advertências baseiam-se principalmente em estudos e observações com o tofacitinib na artrite reumatoide”, explicou o orador [1]. No estudo de vigilância ORAL, verificou-se que a população de doentes estudada apresentava um risco acrescido de doença tromboembólica e de malignidade, bem como um risco acrescido de doença cardiovascular grave e de mortalidade. “Até que ponto isto também será verdade para o JAK-1-/2-i seletivo ainda está para ser visto”, diz o Prof. Simon [1].

Congresso: Formação avançada conjunta BE-BS-ZH

Literatura:

1. «Die Qual der Wahl von Biologics und Small Molecules bei atopischer Dermatitis», Prof. Dr. med. Dagmar Simon, Gemeinsame Fort- und Weiterbildung der dermatologischen Kliniken Bern, Basel, Zürich, Insel­spital Bern, 25.05.2023.
2. Lauffer F, Biedermann T: Einschätzungen zur Therapie der moderaten bis schweren atopischen Dermatitis mit Januskinaseinhibitoren. Dermatologie 2022; 73: 520–528.
3. Wollenberg A, et al.: Dupilumab Provides Rapid and Sustained Improvement in SCORing Atopic Dermatitis Outcomes in Paediatric Patients with Atopic Dermatitis. Acta Derm Venereol. 2022 May 31; 102:adv00726.
4. Megna M, et al.: Systemic Treatment of Adult Atopic Dermatitis: A Review Dermatol Ther 2017; 7: 1–23.
5. Newsom M, et al.: New and Emerging Systemic Treatments for Atopic Dermatitis. Drugs 2020; 80: 1041–1052
6. Arzneimittelinformation, www.swissmedicinfo.ch, (letzter Abruf 30.06.2023)
7. Bonnekoh H, Butze M, Metz M: Charakterisierung der Effekte von neuen Therapien zur Behandlung der atopischen Dermatitis auf den Pruritus. J Dtsch Dermatol Ges. 2022; 20(2): 150–156.
8. Shi X, Chen Q, Wang F: The Bidirectional Association between Inflammatory Bowel Disease and Atopic Dermatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Dermatology. 2020 Jan 17: 1–8. doi: 10.1159/000505290.
9. Nemeth Z, et al.: Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis Show Unique Cytokine Profiles. Cureus 2017; 9: e1177
10. Griss J: Neue Therapiemöglichkeiten der Alopecia areata. hautnah 2023; 22: 101–105.
11. King B, et al.: Efficacy and safety of the oral Janus kinase inhibitor baricitinib in the treatment of adults with alopecia areata: Phase 2 results from a randomized controlled study. J Am Acad Dermatol 2021; 85(4): 847–853.
12. Guttman-Yassky E, et al.: Phase 2a randomized clinical trial of dupilumab (anti-IL-4Rα) for alopecia areata patients. Allergy 2022; 77(3): 897–906.
13. Klein B, Treudler R, Simon JC: JAK-Inhibitoren in der Dermatologie – kleine Moleküle, grosse Wirkung? Übersicht über Wirkmechanismus, Studienergebnisse und mögliche unerwünschte Wirkungen. J Dtsch Dermatol Ges 2022; 20(1): 19–25.
14. Winthrop KL: The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol 2017; 13: 234–243.
15. Yamamura K, Nakahara T: The Dawn of a New Era in Atopic Dermatitis Treatment. J Clin Med 2022; 11(20): 6145. www.mdpi.com/2077-0383/11/20/6145# (letzter Abruf 30.06.2023)
16. Tsiogka A, et al.: The JAK/STAT Pathway and Its Selective Inhibition in the Treatment of Atopic Dermatitis: A Systematic Review. J Clin Med 2022, 11(20): 4431. www.mdpi.com/2077-0383/11/15/4431 (letzter Abruf 30.06.2023).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(4): 18–20