Efeitos secundários sobre o intestino delgado e o intestino grosso

Uma variedade de medicamentos pode causar efeitos secundários sobre o intestino delgado e o intestino grosso. O enfoque será nos efeitos secundários gastrointestinais mais importantes dos medicamentos e nos seus principais desencadeadores. Os cinco principais sintomas gastrointestinais aqui discutidos são diarreia, obstipação, náuseas, hemorragia gastrointestinal e dores abdominais. Os grupos de drogas desencadeantes discutidos são essencialmente antibióticos, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), medicamentos quimioterápicos, psicofármacos e opiáceos.

Uma variedade de medicamentos pode causar efeitos secundários sobre o intestino delgado e o intestino grosso. A seguir, o enfoque será nos efeitos secundários gastrointestinais mais importantes dos fármacos e nos seus gatilhos mais importantes. Os cinco principais sintomas gastrointestinais discutidos neste manuscrito são diarreia, obstipação, náuseas, hemorragia gastrointestinal e dores abdominais. Os grupos de drogas desencadeantes discutidos são essencialmente antibióticos, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), medicamentos quimioterápicos, psicofármacos e opiáceos. Além disso, são discutidos aspectos especiais individuais dos efeitos secundários gastrointestinais dos fármacos.

Os efeitos secundários dos medicamentos gastrointestinais são sintomas do tracto gastrointestinal (IG) que melhoram significativamente ou desaparecem quando uma terapia com medicamentos é descontinuada. A prova dos efeitos secundários da IG é a recorrência na reexposição. No entanto, uma vez que muitas vezes existem alternativas terapêuticas e a diminuição dos efeitos secundários pode ser significativa, só se deve recorrer à reexposição se não existirem alternativas terapêuticas razoáveis.

Um historial (de drogas) completo é essencial para identificar os efeitos secundários das drogas no tracto gastrointestinal. Sem isto, as tentativas de identificar uma causa para os sintomas IG conduzem frequentemente a endoscopias repetidas com e sem biopsias de mucosas, que em última análise representam um (pequeno) risco para os pacientes, incorrem em custos de saúde significativos e são geralmente frustrantes tanto para o médico como para o paciente, uma vez que não fornecem uma explicação para os sintomas. A história médica é muitas vezes complicada pela polifarmácia e também por potenciais interacções medicamentosas. Antes da terapia de sintomas gastrointestinais que não são explicados por outras prescrições de medicamentos, os efeitos secundários dos medicamentos devem ser considerados em qualquer caso.

Nos últimos anos, surgiram novas descobertas que devem ser tidas em conta na prática clínica diária. Isto permite frequentemente detectar e identificar claramente os efeitos secundários das drogas numa fase precoce. No entanto, foram também descritas novas possibilidades para a terapia desses efeitos secundários dos medicamentos. Como os pacientes multimórbidos são frequentemente vistos com uma gama de medicamentos na prática clínica diária, o conhecimento dos efeitos secundários gastrointestinais e das possíveis interacções medicamentosas é cada vez mais importante.

Diarreia induzida por drogas (DID)

A diarreia é um dos efeitos secundários mais comuns dos medicamentos. É responsável por mais de 7% de todas as reacções adversas aos medicamentos [1]. Existem mais de 700 substâncias activas conhecidas que podem desencadear diarreia [1]. Basicamente, pode afirmar-se que quase todas as drogas podem desencadear diarreia em casos individuais. Mesmo os opiáceos, para os quais a obstipação é o principal efeito secundário gastrointestinal, podem ser a causa de diarreia em casos individuais. Isto será discutido mais tarde.

Os mecanismos que desencadeiam a diarreia são diferentes para cada grupo de drogas. Assim, tanto a diarreia secreta ou osmótica como uma forma mista ocorrem como efeitos secundários da droga. Além disso, os medicamentos podem influenciar a motilidade ou, em casos individuais, desencadear uma inflamação da mucosa intestinal. Só neste último caso será encontrada uma correlação histológica com os sintomas; na grande maioria dos casos não é este o caso (Quadro 1).

O sintoma de diarreia induzida por drogas é particularmente comum como efeito secundário dos antibióticos (por exemplo 2-3% com azitromicina mas até 19% com amoxicilina/ácido clavulânico) [2]. Além disso, a diarreia ocorre com particular frequência com inibidores da bomba de protões (PPI), anti-hipertensivos e metformina. Também se deve ter em conta que o magnésio pode ser uma causa de diarreia. Por exemplo, a diarreia ocorre em -11-37% de todos os doentes tratados por espasmos musculares [3]. Além disso, deve ser tido em conta que o uso de laxantes também conduz naturalmente à diarreia. Os laxantes nem sempre são percebidos como tal ou a diarreia crónica nem sempre é atribuída ao uso de laxantes pelo paciente. Uma anamnese cuidadosa deve portanto incluir também a questão sobre o uso de laxantes em caso de diarreia. A sua prescrição frequente e a sua fácil disponibilidade como medicamentos “over the counter” significam que são uma das principais causas de diarreia como efeito secundário dos medicamentos [4,5]. Não é raro que os laxantes sejam utilizados deliberadamente para reduzir o peso.

Como mencionado, o efeito secundário mais comum dos opiáceos é a obstipação. Isto será discutido mais tarde. Muito raramente, porém, os opiáceos também podem causar diarreia. Deve ter-se em conta que os comprimidos de opiáceos podem por vezes conter lactose como carga, o que pode naturalmente desencadear diarreia em pessoas com intolerância à lactose. Por exemplo, existem comprimidos de morfina que contêm 90 mg de lactose, especialmente em doses baixas de 10 mg [6]. Oxycontin, que é amplamente utilizada nos EUA e Canadá, contém 69 mg de lactose na dose de 10 mg. Mesmo na dose de 80 mg, ainda contém 78 mg de lactose [6]. Assim, em caso de dúvida, é também importante analisar a composição das preparações de medicamentos. A lactose ainda é frequentemente utilizada como aditivo. Assim, ocasionalmente não é o ingrediente real do medicamento, mas um dos aditivos que desencadeia a diarreia.

O ingrediente das preparações de medicamentos nem sempre leva ao desencadeamento de diarreia através de mecanismos directos, como se mostra no Quadro 1 . Recentemente, foi descrito que 24% de todos os medicamentos podem alterar o microbioma intestinal e assim indirectamente conduzir a diarreia [7]. Maier e colegas examinaram mais de 1000 medicamentos comercializados no que diz respeito ao crescimento de 40 estirpes bacterianas intestinais representativas. 24% dos medicamentos testados de todas as classes terapêuticas inibiram o crescimento de pelo menos uma estirpe bacteriana e assim, pelo menos teoricamente, alteraram a composição do microbioma intestinal [7]. Entre os fármacos identificados como alteradores do microbioma, certas classes como os antipsicóticos estavam sobre-representados. Os autores falam aqui de “efeitos secundários semelhantes aos dos antibióticos”, que várias substâncias exibiram [7].

Um grupo importante de medicamentos que causa diarreia é, evidentemente, o dos antibióticos. O risco de diarreia induzida por antibióticos é maior com tratamento combinado do que com monoterapia [8]. A diarreia associada a antibióticos ocorre em cerca de 5-25% dos doentes tratados com antibióticos [9–11]. Desenvolvem diarreia dentro de 2-20 dias. O desenvolvimento de diarreia com um período de latência é, portanto, também possível. A maioria das diarreias associadas a antibióticos está associada a uma alteração do microbioma intestinal, é incómoda mas não tem significado clínico. Também mostram um ressalto espontâneo quando a terapia antibiótica é interrompida. No entanto, pode levar até 3 ou 4 semanas para que os movimentos intestinais voltem ao normal.

Contudo, a diarreia associada a Clostridioides pode estar presente em 10-20% de todas as diarreias associadas a antibióticos, ou seja, em 0,5-5% de todas as doses de antibióticos [12]. Clostridioides difficile causa colite ao produzir duas toxinas típicas, A e B. Estas causam diarreia através de diferentes tipos de antibióticos. Estes causam diarreia por diferentes mecanismos, um através de danos directos das células epiteliais, o outro através de um mecanismo de secretariado. Clindamicina, cefalosporinas de largo espectro e fluoroquinolonas estão mais frequentemente associadas à colite associada a Clostridioides difficile [12]. No entanto, qualquer antibiótico pode levar a este quadro clínico. O mecanismo de desencadeamento suspeito é que os antibióticos levam à morte de bactérias que produzem um metabolito de ácido biliar que é tóxico para Clostridioides difficile. Isto permite que esporos de Clostridioides difficile, que se encontram nos intestinos de muitas pessoas, se desenvolvam em bactérias capazes de se multiplicarem. A gravidade da diarreia varia muito. Cursos severos até ao desenvolvimento do megacólon ocorrem, mas tornaram-se muito raros por razões desconhecidas. Nem todas as detecções de toxinas A ou B positivas precisam de ser tratadas. O quadro clínico e a gravidade clínica são decisivos.

É importante notar, neste contexto, que há provas de que a colite relacionada com Clostridioides difficile pode ser evitada por certos probióticos. Isto foi novamente demonstrado recentemente num grande estudo de coorte, onde a incidência de CDI foi de 0,66%, que a administração simultânea de Saccharomyces boulardii juntamente com antibióticos poderia reduzir a incidência de CDI [12]Foi 0,56% nos doentes a quem foi administrado Saccharomyces boulardii juntamente com os antibióticos e 0,82% nos doentes a quem foram administrados antibióticos sozinhos sem o probiótico. Isto significa que o risco de os doentes sofrerem de colite foi significativamente reduzido com a administração de Saccharomyces boulardii , a odds ratio foi de 0,57 [12].

É de notar, contudo, que as meta-análises sobre o efeito dos probióticos como prevenção de Clostridioides difficile são inconsistentes. Nem todos os probióticos parecem ter o mesmo efeito. Uma meta-análise de 2018 sugere um efeito dos probióticos em princípio, mas conclui que os probióticos específicos têm efeitos diferentes [13].

No final das considerações sobre a diarreia como efeito secundário dos medicamentos, deve ser mencionado que mesmo suplementos alimentares aparentemente inofensivos podem ter efeitos negativos. Por conseguinte, a questão dos medicamentos complementares é também uma parte essencial da clarificação de um novo início de diarreia. Zackular e colegas mostraram em 2016 que o zinco alimentar altera a microbiota intestinal de uma forma que torna mais provável a ocorrência de infecções por Clostridioides difficile [14]. Num modelo animal, o zinco alimentar aumentou o risco de infecção por Clostridioides difficile e causou uma inflamação grave [14]. Se estes dados são directamente transferíveis para os seres humanos é questionável. No entanto, é importante notar aqui que em casos individuais mesmo aditivos alimentares aparentemente inofensivos devem ser incluídos nas considerações.

Náuseas e vómitos

As náuseas e vómitos são efeitos secundários gastrointestinais muito comuns da terapia medicamentosa [15,16]. Uma lista de medicamentos que estão frequentemente associados a náuseas e vómitos é compilada no Quadro 2 . Claro que qualquer overdose ou retirada de uma droga pode causar náuseas e vómitos agudos. Além disso, para além dos medicamentos, existe toda uma gama de toxinas do ambiente que podem desencadear estes sintomas. As sobreposições são possíveis. As substâncias de acompanhamento de medicamentos também são capazes de provocar náuseas [17].

A náusea é mais frequentemente descrita após a quimioterapia, é claro. No entanto, os mecanismos subjacentes são mal compreendidos. Num estudo recentemente publicado que analisou 241 doentes, mais de 20% referiram náuseas crónicas e, além disso, mais de 30% referiram diarreia persistente [18]. Curiosamente, o pequeno crescimento bacteriano intestinal excessivo (SIBO) foi encontrado em 54% dos doentes sintomáticos [18]. Além disso, verificou-se que 43% dos pacientes tinham má absorção de ácido biliar [18]. Sabemos agora que a má absorção de SIBO e ácido biliar ocorrem frequentemente em conjunto.

Certamente, nem sempre é necessário procurar SIBO quando ocorrem náuseas após a administração de quimioterapia. No entanto, se a náusea durar mais tempo, este exame parece fazer sentido.

Sangramento gastrintestinal e dor

É bem conhecido que a inibição da cicloxigenase 1 e 2 por anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) contribui para o desenvolvimento de úlceras gástricas [19]. Por conseguinte, não é raro que um inibidor de bomba de prótons seja administrado em paralelo com o AINE em doentes em risco desde o início [19]. No entanto, deve ser tido em conta que os PPIs apenas evitam a formação de úlceras no estômago. A inibição de COX não impede a ulceração do intestino delgado ou do intestino grosso:

Meiden e colegas de trabalho administraram 75 mg de diclofenaco 2× diariamente durante 14 dias a 40 voluntários em 2005 e também deram 20 mg de omeprazol 2× diariamente. A endoscopia das cápsulas e a medição da calprotectina foram realizadas antes e 2 semanas após a ingestão de diclofenaco. 75% dos sujeitos mostraram uma elevada calprotectina [20]. Em 68% dos sujeitos, a endoscopia em cápsulas era patológica, mostrando hemorragia, ulceração ou eritema [20]. As lesões observadas na endoscopia em cápsula não puderam ser diferenciadas das lesões da doença de Crohn [20].

Um estudo semelhante foi publicado em 2010 por Fujimori e colegas. 55 homens saudáveis receberam 75 mg de diclofenaco por dia durante 2 semanas, juntamente com 20 mg de omeprazol como protecção do estômago. Mais uma vez, a endoscopia em cápsulas foi realizada antes e depois do tratamento com NSAID. Antes do tratamento com AINE, foram observadas 6 lesões da mucosa em 6 dos 55 sujeitos (11%). [21,22]. Após o tratamento NSAID, apareceram 636 lesões em 32 dos 53 sujeitos (60%) [21,22]. Houve 115 áreas desepitelizadas em 16 sujeitos, 498 erosões em 22 sujeitos e 23 úlceras em 8 sujeitos [21,22]. As erosões ocorreram principalmente no intestino delgado superior, as ulcerações ocorreram principalmente no intestino delgado distal. Como mencionado, estas lesões ocorreram sob protecção gástrica com um PPI [21,22].

As lesões do cólon também foram descritas sob NSAIDs. Shibuya e colegas de trabalho mostraram em 2010 que a tomada de NASR aumentou significativamente o risco de lesões da mucosa cólica [23]. Tanto na utilização a curto como a longo prazo dos AINE, os autores encontraram ulcerações em até 65% de todos os pacientes. No entanto, também foi encontrada alguma ulceração em mais de um terço dos que não tomaram NSAID [23].

O aspecto da lesão da mucosa intestinal por AINS torna-se particularmente importante em doentes com doença inflamatória crónica do intestino. Em 2006, Takeuchi e colegas de trabalho mostraram que o naproxeno, o diclofenaco e a indometacina podem induzir uma recidiva clínica no prazo de 4 semanas após o início dos AINEs em 10-25% dos doentes com doença inflamatória intestinal em remissão [24]. Além disso, agravam o curso da doença de Crohn e da colite ulcerosa na fase activa [24]. Ocasionalmente, mesmo a ingestão de alguns comprimidos de AINEs desencadeará um episódio, por exemplo, após a extracção de dentes ou para tratar dores musculares após lesões desportivas. Portanto, à excepção do paracetamol e da novalgin, todos os AINE estão relativamente contra-indicados em doentes com doença inflamatória intestinal e devem ser evitados. A organização de auto-ajuda Crohn’s e Colitis Switzerland fornece na sua página inicial uma lista de medicamentos que podem ser considerados desencadeadores de recaídas em doenças inflamatórias intestinais e que devem ser evitadas [25]. Os inibidores selectivos de COX-2, por outro lado, parecem ser seguros. Pelo menos para celecoxib, isto foi mostrado num estudo aleatório e duplo-cego [26].

Obstipação

Como mencionado, a obstipação é também um efeito secundário muito comum da medicação. No entanto, afecta cerca de 15% da população idosa em geral na Europa em particular. É muitas vezes difícil distinguir a obstipação constitucional da obstipação induzida por drogas [27]. Contudo, a condição é importante porque os pacientes com obstipação têm uma qualidade de vida significativamente inferior e também incorrem em custos de saúde significativos em comparação com as pessoas sem obstipação.

Uma lista de medicamentos que podem desencadear a obstipação pode ser encontrada no Quadro 3 . Isto inclui apenas substâncias que frequentemente a muito frequentemente (1% a >10%) desencadeiam a obstipação. Em princípio, a obstipação também pode ser desencadeada por quase todos os medicamentos, comparável à diarreia.

Os opiáceos e antidepressivos tricíclicos, bem como os anticolinérgicos, são considerados os mais fortes desencadeadores da obstipação [27]. O efeito optimizado dos opiáceos causa frequentemente problemas na clínica, especialmente em pacientes com tumores. Nos EUA, o chamado “Narcotic Bowel Syndrome” é agora uma entidade para a qual existem especialistas separados [28 –32].

Resumo

Diarreia, náuseas e obstipação estão entre as reacções adversas de drogas mais comuns em gastroenterologia. Um historial de medicação é, portanto, essencial para os sintomas mencionados. Deve ser dada preferência a uma mudança na terapia em vez do tratamento sintomático dos efeitos secundários. Os antibióticos e o magnésio são desencadeadores muito comuns de diarreia, mas também o são a PPI ou a metformina. O efeito prejudicial dos AINS é muitas vezes subestimado em tempos de co-medicação de PPI. No entanto, os PPIs apenas protegem o estômago de ulceração. 24% de todos os medicamentos não antibióticos alteram o microbioma e podem assim contribuir para alterações na motilidade e no comportamento das fezes. A medicação propriamente dita nem sempre é o problema: os aditivos ou substâncias de acompanhamento (lactose) devem ser tidos em conta na história clínica. A SIBO pode ser mais comum do que se pensa, os probióticos provavelmente reduzem o risco após uma infecção por Clostridioides difficile.

Mensagens Take-Home

Diarreia, náuseas e obstipação estão entre as reacções adversas de drogas mais comuns em gastroenterologia. Deve ser sempre tomado um historial de medicação quando estes sintomas reaparecem.
Uma mudança de terapia deve ser sempre considerada como uma possibilidade.
Isto é melhor e mais sensato do que a terapia sintomática dos efeitos secundários.
Os antibióticos e o magnésio, bem como o PPI e a metformina, são desencadeadores comuns do DID.
As substâncias de acompanhamento ou de enchimento como a lactose, em vez da própria substância farmacêutica, também podem causar efeitos secundários.
O pequeno e grande efeito prejudicial dos AINS é frequentemente subestimado em tempos de co-medicação de PPI.
A obstipação como efeito secundário dos medicamentos pode afectar gravemente a qualidade de vida e deve ser sempre levada a sério.
Saccharomyces boulardii pode prevenir a colite Clostridial associada a antibióticos em cerca de metade dos casos e deve ser utilizada em doentes em risco.

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