Envelhecimento cronológico ou prematuro?

Devido à sua função especial de protecção do corpo, a pele é uma excepção no processo de envelhecimento: Como fronteira mecânica e biológica entre os órgãos internos e o ambiente, a pele é adicionalmente exposta diariamente a uma multiplicidade de influências exógenas que não só actuam uma vez e directamente (lesão), mas também de forma repetitiva e com grande latência. Por conseguinte, é feita uma distinção entre envelhecimento intrínseco e extrínseco da pele.

O envelhecimento intrínseco também é frequentemente referido como envelhecimento cronológico ou genético, envelhecimento extrínseco como envelhecimento exógeno ou prematuro e, se a luz ultravioleta é o agente nocivo exógeno, também como envelhecimento ligeiro. Morfologicamente, o envelhecimento intrínseco da pele nem sempre pode ser nitidamente separado do envelhecimento extrínseco. Ambos os processos funcionam em paralelo, e o envelhecimento extrínseco da pele pode sobrepor-se ao envelhecimento intrínseco em diferentes graus em diferentes partes do corpo.

Uma vez que os mecanismos subjacentes ao envelhecimento intrínseco e extrínseco são semelhantes e as características bioquímicas, morfológicas e clínicas do envelhecimento cutâneo podem ser directamente derivadas dos patomecanismos, alguns aspectos específicos serão apresentados em primeiro lugar. Alguns factores extrínsecos são destacados separadamente.

A importância das espécies reactivas de oxigénio [1, 2].

As espécies reactivas de oxigénio (ROS) desempenham um papel central no envelhecimento da pele. De acordo com a teoria do envelhecimento radical livre formulada por Harman [1], a formação de tais moléculas ocorre continuamente no decurso da vida. Isto acontece especialmente em tecidos com alta rotação de oxigénio, tais como cérebro, músculo e fígado.

A nível celular, as mitocôndrias são o local com a maior rotação de ROS. No decurso da produção de energia pela cadeia respiratória, o _H2O2 é produzido na membrana mitocondrial interna. Isto também é produzido durante o envelhecimento leve, onde é gerado a partir de ânions superóxidos por desmutases superóxidas. Um grande número de estudos demonstrou que, no contexto do envelhecimento extrínseco, o _H2O2 e o oxigénio mono-t são os ROS mais importantes induzidos pela luz UVA. Os radicais hidroxil, por outro lado, são formados na reacção fisiológica de Fenton juntamente com _H2O2 e representam os radicais oxigenados mais importantes no envelhecimento cutâneo extrínseco no contexto da exposição UVB.

As ROS são, portanto, centrais tanto para o envelhecimento intrínseco como extrínseco da pele.

No decurso da evolução, o organismo desenvolveu vários mecanismos de defesa contra o ROS. Estes incluem catalase, citocromo p450, glutatião, etc. Se a capacidade dos próprios sistemas do corpo para neutralizar ROS for excedida, as moléculas altamente reactivas podem reagir com vários componentes da célula e danificá-los. Por exemplo, macromoléculas celulares como o ADN, proteínas e lipoproteínas podem ser directamente danificadas. A sobrecarga dos mecanismos de defesa do próprio corpo através da formação contínua de ROS leva a mutações genéticas e prolonga o envelhecimento da pele.
Com base na teoria dos radicais livres do envelhecimento, estão agora a ser feitas tentativas entre grandes populações – especialmente caucasianas – para limitar ou mesmo prevenir a formação de ROS sistemicamente através de suplementos alimentares e topicamente através da aplicação de produtos contendo antioxidantes naturais e sintéticos. Infelizmente, foi demonstrado que as experiências Harman não podem ser totalmente replicadas e que, dependendo da configuração experimental em vermes e ratos, um aumento da ocorrência de ROS pode mesmo levar a um prolongamento do tempo de vida [3]. Postula-se que o ROS inicia uma rede de reparação celular. Hoje em dia, assume-se mesmo que a ingestão de doses elevadas de antioxidantes sob a forma de vitaminas e outros suplementos alimentares pode não ter qualquer efeito ou mesmo causar danos.

Mutação do ADN mitocondrial [4, 5]

A principal tarefa das mitocôndrias é fornecer energia sob a forma de ATP. Isto acontece através da cadeia respiratória, que tem lugar na membrana mitocondrial interna. Este processo nem sempre é isento de erros. Os erros na cadeia respiratória podem levar à formação de ROS, razão pela qual a mitocôndria é o local com a maior rotação de ROS na célula.

Mitocôndria contém o seu próprio material genético (mtDNA). O mtDNA está localizado na vizinhança imediata da cadeia respiratória e, portanto, na proximidade imediata das influências prejudiciais das ROS que são produzidas. Foi demonstrado que as mutações do mtDNA se acumulam no processo normal de envelhecimento e a função da cadeia respiratória diminui em proporção inversa, levando a uma diminuição no fornecimento de energia (teoria mitocondrial do envelhecimento). Além disso, poderia ser demonstrado que para além do envelhecimento intrínseco acima mencionado, as mutações do mtDNA também desempenham um papel no envelhecimento extrínseco da pele (teoria mitocondrial do envelhecimento leve). A pele exposta repetitivamente à luz UV mostrou uma indução de mutações do mtDNA, levando a perturbações funcionais das mitocôndrias (consumo de oxigénio, potencial da membrana do mt, metabolismo energético).

Matrix metalloproteinases [6, 7].

As Marixmetalloproteinases (MMPs) representam uma família de enzimas cuja função é degradar proteilosamente as proteínas da matriz dérmica. O substrato principal das MMPs são proteínas estruturais da derme, tais como colágenos e gelatina. A função das MMPs é importante no contexto da remodelação de tecidos que ocorre em vários processos biológicos, tais como morfogénese, cicatrização de feridas, angiogénese ou crescimento de tumores. Além disso, as MMPs têm outras funções no processamento de moléculas de sinalização que controlam o comportamento celular. Fisiologicamente, existem inibidores de metaloproteinases de matriz específica de tecidos (TIMP) para as MMPs. Reduzem a actividade das MMPs e, assim, reduzem, por exemplo, a degradação excessiva de proteínas. A interacção entre o MMP e o TIMP ainda não foi totalmente compreendida.
Um grande volume de trabalho sugere que as MMPs desempenham um papel importante no envelhecimento cutâneo extrínseco. As MMPs são induzidas directa e indirectamente pela luz ultravioleta. A degradação das proteínas da matriz dérmica induzida desta forma leva a uma mudança na matriz extracelular que contribui para as mudanças clínica e histologicamente visíveis características da pele foto-envelhecida.

Estudos indicam que os retinóides têm um efeito inibidor sobre a expressão das MMPs. A acumulação de colagénio novo e não fracturado pode subsequentemente levar a uma melhoria significativa na aparência da pele.

Activação dos factores de transcrição [8, 9].

A activação de factores de transcrição pela luz UV leva à indução de MMP. A exposição UV da pele humana leva não só directamente à indução de MMP, mas também à indução dos factores de transcrição AP-1 e NF-κB. Estes factores são activadores dos genes MMP. Esta via de activação indirecta de MMP em pele extrinsecamente envelhecida existe para além da indução directa de MMP por ROS.

Os resultados de experiências laboratoriais e em animais indicam que a indução de factores de transcrição pode ser inibida com extractos de plantas (magnolol).

“Produtos finais avançados de glicação” [10, 11].

“Advanced Glycation Endproducts” (AGEs) são formados numa reacção de Maillard através da glicação e oxidação de várias proteínas estruturais. Neste processo, as proteínas (grupos de amino livres) ou os lípidos reagem não enzimaticamente com os hidratos de carbono. As Idades estão envolvidas em diferentes doenças relacionadas com a idade. A glicação está envolvida tanto no envelhecimento intrínseco como extrínseco (exposição UV) da pele e altera os processos de crescimento e diferenciação e as actividades enzimáticas (MMP) na matriz extracelular da pele. O aumento do conteúdo de AGEs na pele altera as propriedades mecânicas. Caracterizam-se pela redução da elasticidade e pelo aumento da rigidez.
Os resultados dos testes laboratoriais indicam que a formação de AGEs pode ser inibida com extractos de plantas (toranja vermelha).

Vitamina D [12–15]

A vitamina D é uma vitamina lipossolúvel que se forma principalmente na pele humana sob a luz solar (especialmente UV-B). Entre outras coisas, regula a absorção de cálcio e fosfato do intestino e a sua incorporação nos ossos. A diminuição da espessura da pele relacionada com a idade resulta numa redução significativa da síntese de vitamina D na pele. Além disso, nas pessoas mais velhas e menos móveis, a redução da exposição solar tem um impacto negativo no estado de vitamina D.

A importância da vitamina D tem recebido muita atenção nos últimos anos e é actualmente objecto de aceso debate. A revisão sistemática por Philippe Autier [15] de 6.12.13 mostra claramente que as opiniões frequentemente difundidas sobre a vitamina D devem ser diferenciadas. Muitos estudos prospectivos mostraram uma associação entre baixas concentrações de vitamina D 25(OH) e uma gama de doenças agudas e crónicas. Contudo, um número igualmente elevado de ensaios aleatorizados não pôde fornecer provas de que o aumento da concentração de vitamina D impede a ocorrência.

Imuno-senescência [16]

Mesmo em pessoas aparentemente saudáveis, o sistema imunitário envelhecido sofre alterações profundas e por vezes irreversíveis que levam a uma redução progressiva da função imunitária – à senescência imunitária. Isto afecta todos os órgãos e células do sistema imunitário inato e adquirido, incluindo células estaminais hematopoiéticas (HSC), células progenitoras linfóides (CLP) na medula óssea e no timo, linfócitos T e B maduros nos órgãos linfóides secundários, bem como fagócitos e células apresentadoras de antigénios (APC) do sistema imunitário inato. A nível do organismo como um todo, estas alterações associadas à idade levam principalmente a uma maior tendência para a infecção e a uma resposta reduzida às vacinações. As doenças tumorais e auto-imunes também ocorrem com mais frequência. Muitos deles dizem respeito ao campo dermatológico, tais como carcinomas epiteliais, melanoma maligno, linfomas cutâneos, colagenoses, dermatoses bolhosas, herpes zoster, distúrbios de cicatrização de feridas e outros.

Envelhecimento da imunidade inata: As células do sistema imunitário inato estão na vanguarda da defesa contra os agentes patogénicos. Estes incluem em particular as células fagocitárias e/ou antigénicas, tais como neutrófilos, macrófagos e células dendríticas (DC), mas também as que se encontram no limite da imunidade adquirida, tais como as células NK. Algumas das alterações relacionadas com a idade no sistema imunitário inato estão resumidas no quadro 1 .

Envelhecimento da imunidade adquirida: Em contraste com a imunidade inata, a imunidade adquirida é capaz de respostas imunitárias específicas do antigénio, principalmente através das células T e B. Estes estão também sujeitos a alterações relacionadas com a idade que, tal como acontece com a imunidade inata, levam a uma eficácia reduzida (ou mal direccionada) contra os agentes patogénicos. Além disso, a imunidade adquirida leva também a uma variabilidade reduzida e, portanto, a uma reduzida adaptabilidade aos antigénios (Quadro 2).

Mudanças ambientais na pele

Actualmente, as alterações ambientais na pele são principalmente causadas pelo fumo e pela radiação ultravioleta (UV-S).
Fumar [17, 18]: A deficiência dos processos fisiológicos da pele pelo fumo é bem estudada. O fumo prejudica geralmente a circulação sanguínea dos tecidos, incluindo a da pele. A pele dos fumadores é muitas vezes malva e acinzentada, é também mais seca e flácida e fica enrugada mais cedo e mais severamente. O fenómeno tem sido documentado de forma impressionante em alguns trabalhos sobre gémeos idênticos. Estes fenómenos aparecem mais cedo e mais claramente nas mulheres do que nos homens. Vários processos fisiológicos da pele são responsáveis pela formação crescente de rugas nos fumadores, que são prejudicadas pelos numerosos radicais livres no fumo do tabaco. Por exemplo, o fumo do tabaco inibe a formação de novas fibras de colagénio na derme e ao mesmo tempo promove a decomposição das fibras de colagénio e elastina. O sistema finamente afinado de construção e decomposição das fibras é assim desequilibrado. A exposição aos raios UV prejudica ainda mais estes processos. Além disso, a nicotina do fumo do tabaco constringe os vasos sanguíneos de modo a que a pele também não seja suficientemente abastecida de sangue, e o monóxido de carbono reduz o transporte de oxigénio através dos eritrócitos.

Exposição UV [19–22]: A deficiência dos processos fisiológicos da pele, especialmente através de uma exposição UV extensa, é também bem estudada (Fig. 1).

Isto foi ilustrado de forma particularmente impressionante no ano passado num artigo de Jennifer Gordon no New England Journal of Medicine [20]. A apresentação clínica mostra um camionista de 69 anos de idade cuja pele do lado esquerdo do rosto se tornou espessa e enrugada assintomática durante um período de 25 anos de trabalho e mostrou sinais típicos de danos cutâneos associados aos raios UV-A. Até à data, pouco se sabe sobre o envelhecimento da luz epidérmica e os processos moleculares que levam a distúrbios pigmentares – típicos da pele lesionada pela luz – ainda não são devidamente compreendidos. O envelhecimento da luz dérmica é muito melhor estudado. Devido ao aumento da metaloproteinase matricial, colagenase, 92-kd-gelatinase e actividade da estromelysina, o colagénio está cada vez mais degradado com a idade. Mesmo pequenas ou intermitentes quantidades de luz UV activam a metaloproteinase matricial e levam a uma degradação do colagénio e a uma inibição da síntese de colagénio. É também aqui que entra o tratamento com ácido retinóico para parar a activação da metaloproteinase de matriz induzida por UV. Processos semelhantes são também descritos para a elastina. A interacção destes processos leva ao típico enrugamento induzido pela luz.

Entretanto, há também trabalho que descreve de forma impressionante a importância da poluição ambiental para o envelhecimento da pele. Mas não só fumar e os UV-S são considerados factores ambientais. Gravidade, expressão facial e posição de sono são também factores extrínsecos que contribuem não negligenciavelmente para as mudanças visíveis no envelhecimento da pele: Os rebocadores gravitacionais incessantemente no nosso corpo e os seus sinais tornam-se particularmente visíveis após os 50 anos de idade. O nariz, as orelhas, as pálpebras e os lábios são particularmente afectados. As rugas nasolabiais, marionete e pescoço são categorizadas como rugas gravitacionais e ocorrem devido à flacidez da pele e tecido subcutâneo.

A expressão facial provoca cada vez mais rugas à medida que envelhecemos. As rugas mímicas podem desenvolver-se muito cedo como parte de uma sobre-actividade dos músculos faciais. Grosso modo, podem ser divididos em pés de galinha, linhas de franzido, linhas de testa e boca, lábio ou linhas de fumador, bem como linhas de queixo ou nariz.

Certas posições de sono levam às típicas rugas do sono, que normalmente correm verticalmente na área da bochecha e dos templos.

Grandes diferenças étnicas podem ser observadas no enrugamento relacionado com a idade. No Japão e na Coreia do Sul, por exemplo, as mulheres permanecem quase sem rugas até aos 50 anos de idade, enquanto em França, as linhas de expressão tornam-se visíveis dos 20 aos 30 anos de idade. Após os 50 anos de idade, porém, a situação vira-se novamente a favor das mulheres europeias.

Engenharia genética e cuidados com a pele [23]

Nos últimos anos, grandes avanços na engenharia genética e o desenvolvimento de “chips genéticos” deram-nos uma visão mais profunda sobre os eventos moleculares do envelhecimento cutâneo. As análises de expressão genética levaram à identificação de vias de sinalização envolvidas no processo de envelhecimento, e este conhecimento pode sem dúvida contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias de prevenção e terapia.

Contudo, os relatórios frequentemente entusiásticos sobre o efeito de novos ingredientes (por vezes também bem conhecidos) no processo de envelhecimento têm sido realizados in vitro, e uma transferência para situações “clínicas” do quotidiano ainda está pendente. Estes candidatos a ingredientes activos são, no entanto, frequentemente oferecidos em doses homeopáticas ricas em palavras e cores nos chamados cosméticos altamente eficazes e inovadores. A promoção das células estaminais tem sido particularmente impressionante desde que Michelle Obama tratou o seu rosto com um soro contendo células estaminais da variedade de maçã suíça de longa duração “Uttwiler Spätlauber”. Assim, o consumidor – apoiado por muitas celebridades – é levado a acreditar que com estes produtos as células estaminais da pele são mais uma vez recordadas da sua tarefa de se tornarem úteis e de rejuvenescerem a pele.

Conclusão para a prática

O envelhecimento intrínseco é frequentemente referido como envelhecimento cronológico ou genético, enquanto que o envelhecimento extrínseco é frequentemente referido como envelhecimento exógeno ou prematuro.
As espécies reactivas de oxigénio (ROS) são centrais tanto para o envelhecimento intrínseco como extrínseco da pele.
As mutações de ADN mitocondrial acumulam-se no processo normal de envelhecimento. A função da cadeia respiratória diminui em proporção inversa, levando a uma diminuição no fornecimento de energia (teoria mitocondrial do envelhecimento).
Fumar, UV-S, gravidade, expressão facial e posição de sono são considerados factores ambientais no envelhecimento da pele.

Prof. Dr. phil. nat. Surfista Cristão

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