Estratégias de tratamento no contexto adjuvante e neoadjuvante

A introdução dos inibidores do ponto de controlo e da terapia dirigida com inibidores da cinase revolucionou as opções de tratamento para doentes com melanoma em fase avançada. Embora já existam muitas provas da imunoterapia no contexto adjuvante, a terapia anti-PD-1 também apresentou resultados convincentes no contexto neoadjuvante num estudo recente. Há também novas descobertas interessantes sobre os mecanismos de resistência à imunoterapia e a utilização de vírus oncolíticos e vacinas terapêuticas.

Em doentes com melanoma em estado avançado, os inibidores do ponto de controlo imunitário conseguem agora obter uma resposta duradoura ao tratamento em quase metade dos doentes tratados. Trata-se de um avanço significativo em comparação com as quimioterapias padrão anteriores, sublinhou o Prof. Dr. Reinhard Dummer, Diretor Adjunto do Departamento de Biomedicina. Diretor Clínico da Clínica de Dermatologia do Hospital Universitário de Zurique e Chefe do Centro de Tumores Cutâneos [1]. O princípio destes agentes terapêuticos inovadores é que as células imunitárias do próprio doente são estimuladas a combater as células cancerígenas. Foi demonstrado que, ao bloquear as vias de sinalização inibitórias, o seu efeito inibitório sobre as respostas imunitárias úteis na luta contra os tumores pode ser invertido. “O nosso sistema imunitário é capaz de controlar a evolução das células cancerosas”, resumiu o orador [1].

Qual é a sequência de tratamento ideal para os bloqueadores do ponto de controlo PD1?

A questão da sequência terapêutica ideal está a atrair cada vez mais a atenção dos especialistas. Enquanto no passado as opções de terapia sistémica só eram utilizadas depois de esgotadas as possibilidades de tratamento cirúrgico (tumor primário, metástases linfonodais, metástases à distância) e de radioterapia, atualmente a terapia sistémica também é utilizada no contexto adjuvante e neoadjuvante. Os dados a longo prazo de um seguimento de 5 anos mostram que a terapêutica profiláctica à base de anti-PD-1 com pembrolizumab no contexto adjuvante (ou seja, após a ressecção de um melanoma de alto risco ou de um gânglio linfático sentinela) resultou numa sobrevivência livre de recidiva significativamente mais longa do que com placebo, relatou o Prof. Dummer [1,2]. No entanto, para os doentes com melanoma maligno avançado que ainda pode ser removido cirurgicamente, parece valer a pena efetuar uma imunoterapia de suporte neoadjuvante com um bloqueador do ponto de verificaçãoPD1 (proteína 1 de morte celular programada)mesmo antes da cirurgia. “A abordagem neoadjuvante é muito interessante”, disse o orador [1].

Num estudo de fase III publicado no New England Journal of Medicine em 2023, 313 doentes com melanoma ressecável em estádio IIIB ou IVC foram aleatorizados para dois braços de tratamento (Fig. 1) [3]. Um grupo recebeu 3 ciclos do anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab no contexto neoadjuvante, seguido de cirurgia e 15 ciclos de pembrolizumab adjuvante (n=154). No outro grupo (n=159), foi efectuada primeiro a cirurgia, seguida de tratamento adjuvante com pembrolizumab (18 ciclos no total) durante aproximadamente 1 ano ou até ocorrer recorrência ou efeitos secundários tóxicos intoleráveis. O pembrolizumab foi administrado por via intravenosa numa dose de 200 mg de 3 em 3 semanas. Após um período de observação mediano de 14,7 meses, ocorreram significativamente menos novos eventos de doença no grupo neoadjuvante-adjuvante do que no grupo adjuvante. As análises de referência mostraram que, após dois anos, não ocorreram mais eventos em 71% do grupo neoadjuvante-adjuvante, enquanto o mesmo aconteceu em 49% do grupo adjuvante.

Mecanismos de resistência: novas descobertas sobre TIM-3, LAG-3 e TIGIT

O facto de nem todos os doentes responderem à imunoterapia indica que se desenvolvem mecanismos de resistência e que se desenvolve um microambiente tumoral específico [4]. “A resistência primária é o principal problema na imunoterapia de doentes com cancro”, explicou o Prof. Por conseguinte, a investigação centra-se também nos mecanismos pelos quais o melanoma escapa à resposta imunitária anti-tumoral. As moléculas do ponto de controlo imunitário que desempenham um papel importante neste processo são a imunoglobulina de células T e o domínio de mucina 3 (TIM-3), o recetor imunitário de células T com domínios Ig e ITIM (TIGIT) e LAG-3 (proteína do gene de ativação de linfócitos 3) (Fig. 2) [5].

Na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) deste ano, foram apresentados os resultados do ensaio RELATIVITY-047, que demonstrou que os doentes com melanoma maligno não operável beneficiam da terapêutica combinada com um inibidor PD1 e um inibidor LAG3. 355 doentes receberam uma terapêutica combinada de bloqueador PD1 e LAG3 e 359 apenas o bloqueador PD1 isoladamente. Após um período de acompanhamento de cerca de dois anos, a sobrevivência livre de recorrência revelou-se significativamente mais longa no grupo de terapia combinada, e as taxas de sobrevivência global e de resposta também foram melhores do que com o bloqueador PD1 isolado. No entanto, os efeitos secundários graves de grau 3-4 e as mortes relacionadas com o tratamento ocorreram mais frequentemente no grupo da terapêutica combinada. [6,7].

Vírus oncolíticos: dados a longo prazo sobre o T-VEC

O princípio ativo da terapia com vírus oncolíticos baseia-se no facto de ser induzida a oncólise, a apoptose, a necrose e a morte celular autofágica e de ser estimulada uma resposta imunitária geral anti-tumoral [8]. Talimogen-Laherparepvec (T-VEC) é um vírus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) recombinante e modificado que é utilizado como imunoterapia oncolítica para o melanoma maligno. O vírus replica-se seletivamente nas células tumorais e apoia a destruição local das células tumorais, promovendo o recrutamento de células T e de células assassinas naturais [9]. O ensaio clínico OPTiM mostrou que os doentes com melanoma em fase avançada não ressecável que receberam monoterapia com T-VEC tiveram uma resposta a longo prazo significativamente melhor em comparação com o fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) (Caixa) [10].

vacina de ARNm para além do bloqueio imunitário do ponto de controlo PD1

As vacinas profiláticas são utilizadas para prevenir infecções, enquanto as vacinas terapêuticas se destinam a ativar as defesas do organismo contra antigénios específicos. Este último é o princípio subjacente às vacinas para combater as células tumorais (Fig. 3) [11]. As vacinas terapêuticas com vacinação de mRNA em combinação com inibidores do ponto de controlo são atualmente objeto de intensa investigação. As células T reconhecem os antigénios específicos dos tumores, que só se formam especificamente nas células cancerosas devido a mutações somáticas, como estranhos e representam, por isso, um alvo ideal para as vacinas contra o cancro [11,12]. Também foram apresentados no Congresso da ASCO os resultados de um estudo que mostra que a combinação de uma vacina personalizada de ARNm com imunoterapia pode reduzir significativamente o risco de recidiva após a cirurgia [13,14]. Este é o estudo de Fase 2 do mRNA-4157-P201/Keynote-942 em doentes adultos com melanoma de estádio IIIB/C/D ou IV que apresentavam um risco elevado de recorrência após a remoção completa do tumor devido a determinadas características do tumor. Para além da imunoterapia adjuvante com um bloqueador PD1, alguns dos doentes receberam uma vacina de ARNm, que foi administrada de três em três semanas até um total de nove doses. Após dois anos, ocorreram significativamente mais recaídas no grupo tratado apenas com o bloqueador PD1 do que no grupo da vacina PD1/ARNM. Além disso, as metástases à distância foram significativamente menos frequentes no grupo da vacina PD1/mRNA.

Congresso: Reunião Anual da SGAI

Literatura:

1. «Latest developments in the treatment of melanoma», Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, SGAI Annual Congress, 25.08.2023.
2. Eggermont AMM, et al.: EORTC Melanoma Group. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(5): 643–654.
3. Patel SP, et al.: Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2023; 388(9): 813–823.
4. Petrova V, et al.: Moderne Aspekte der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren bei Melanom. Kompass Dermatol 2020; 8 (3): 92–101.
5. Thornton J, et al.: Mechanismen der Immuntherapie-Resistenz bei kutanem Melanom: Erkennen eines Formwandlers. Kompass Dermatol 2022; 10 (3): 107–117.
6. Tawbi HA, et al.: Nivolumab (NIVO) plus relatlimab (RELA) vs NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma: 2-year results from RELATIVITY-047. Präsentation auf ASCO 2023, abstract 9502.
7. «Doppeltherapie bei fortgeschrittenem malignem Melanom langfristig vorteilhaft», Deutsche Krebs­gesellschaft, 12.06.2023.
8. Schirrmacher V: Cancer Vaccines and Oncolytic Viruses Exert Profoundly Lower Side Effects in Cancer Patients Than Other Systemic Therapies: A Comparative Analysis. Biomedicines 2020; 8(3): 61.
9. Dummer R, et al.: Final 5-Year Follow-Up Results Evaluating Neoadjuvant Talimogene Laherparepvec Plus Surgery in Advanced Melanoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2023; Aug 10: e232789.
10. Andtbacka RHI, et al.: Final analyses of OPTiM: a randomized phase III trial of talimogene laherparepvec versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in unresectable stage III–IV melanoma.
    J Immuno­ther Cancer 2019 Jun 6; 7(1): 145.
11. Saxena M, et al. Therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer 2021; 21: 360–378.
12. «Der Piks gegen Tumoren», Marina Buchheit, Deutsche Apothekerzeitung [Online], DAZ 19/2022.
13. «Impfung bei fortgeschrittenem schwarzem Hautkrebs», Deutsche Krebsgesellschaft, 21.07.2023
14. Khattak A et al.: Distant metastasis-free survival results from the randomized, phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial. ASCO 2023; Journal of Clinical Oncology 2023; 41 (17) Supplement.
15. Chocarro L, et al.: Cutting-Edge: Preclinical and Clinical Development of the First Approved Lag-3 Inhibitor. Cells. 2022 Jul 30;11(15): 2351.
    www.mdpi.com/2073-4409/11/15/2351 (último acesso em 11/10/2023).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 35–37