Farmacoterapia centrada no paciente de epilepsia

O arsenal de farmacoterapias disponíveis para o tratamento da epilepsia expandiu-se dramaticamente nos últimos anos. É agora possível uma selecção e priorização mais direccionada em função da forma de epilepsia, a consideração de comorbilidades e a inclusão de características individuais do paciente. A falta ou fraca indução enzimática em medicamentos antiepilépticos de segunda e terceira geração evita efeitos secundários antiepilépticos típicos anteriormente, tais como osteoporose, polineuropatias e síndromes metabólicas.

Desde 1990, mais de 20 fármacos tornaram-se disponíveis para a profilaxia de convulsões epilépticas. Estes diferem não só no seu modo de acção mas também na sua dosagem, na sua tendência para interagir e nos efeitos secundários típicos. Por um lado, a sua utilização orientada requer mais conhecimentos por parte do utilizador, mas, por outro lado, permite uma selecção cada vez mais individual orientada para o paciente. No presente artigo, são dadas indicações para uma selecção adequada de medicamentos antiepilépticos com referência a grupos de doentes, dependendo da idade, sexo e comorbilidades.

Desde a introdução de medicamentos antiepilépticos de segunda geração nos últimos 30 anos, o arsenal de famacoterapias disponíveis para o tratamento da epilepsia expandiu-se enormemente. (Fig. 1). Embora esta expansão ainda não tenha resolvido o problema da famacoresistência em cerca de um terço dos pacientes com epilepsia, permite uma selecção e priorização mais direccionada, dependendo da forma de epilepsia, consideração de comorbilidades e inclusão de características individuais do paciente, tais como sexo, idade e requisitos profissionais. (Tab. 1).

Sindromes epilepsia e terapia anticonvulsiva

Os principais grupos de epilepsia tratados na idade adulta incluem, por um lado, as epilepsia estruturais com ataque focal (ou multifocal) e, por outro lado, as presumíveis epilepsia genéticas com ataque de ataque generalizado, ou seja, envolvendo ambos os hemisférios desde o início. Mais de 60% das epilepsia adulta são classificadas como focais, e a proporção de pacientes com controlo de convulsões incompleto é superior a 40% neste grupo. Consequentemente, a maioria dos novos desenvolvimentos de medicamentos antiepilépticos foram feitos com a indicação de tratar epilepsia focal e as suas convulsões.

Os novos desenvolvimentos na última década para o tratamento de epilepsia focal incluem brivaracetam, acetato de eslicarbazepina, perampanel, lacosamida e, mais recentemente, cenobamato*. Brivaracetam e acetato de eslicarbazepina são medicamentos antiepilépticos de terceira geração que foram racionalmente desenvolvidos a partir de substâncias predecessoras. Brivaracetam é um derivado da terceira geração de piracetam e levetiracetam, com maior eficácia específica no ponto de partida e melhor tolerabilidade, particularmente no que diz respeito aos efeitos secundários psiquiátricos. O acetato de eslicarbazepina, como pró-fármaco, é um desenvolvimento adicional de carbamazepina e oxcarbazepina com uma utilização mais selectiva de um enantiómero e uma farmacocinética significativamente melhorada, permitindo uma dose única sem picos de plasma perturbadores. A Lacosamide também tem um modo de acção modificado nos canais de sódio e, portanto, pertence ao grupo dos bloqueadores de canais de sódio com um potencial de interacção particularmente baixo. Perampanel é um novo desenvolvimento com um alvo nos subreceptores de glutamato e assim expande o espectro de abordagens disponíveis. Finalmente, o cenobamato combina dois mecanismos de acção (bloqueio do canal de sódio e reforço da inibição GABAergic) numa só substância (Tab. 2).

* Actualmente ainda não aprovado na Suíça

Como pode esta multiplicidade de medicamentos antiepilépticos ser utilizada de forma rentável no paciente individual?

Em alguns países, para além da prova de eficácia em ensaios pré-especificados controlados por placebo, é necessária superioridade nas comparações cabeça a cabeça para certificar um benefício adicional. No entanto, tais estudos não satisfazem os requisitos internacionais para estudos de registo e, portanto, na sua maioria não estão disponíveis; os resultados de comparações directas dependem também consideravelmente de parâmetros de estudo seleccionados (taxa de dosagem, doses alvo), pelo menos no caso de estudos curtos.

A principal informação comparativa sobre a eficácia e tolerabilidade das monoterapias provém de ensaios SANAD realizados no Reino Unido. (Tab. 3). Aqui, após aleatorização da substância de tratamento mas tratamento aberto com margens na dosagem, a taxa de retenção ao longo de períodos de anos foi registada como um parâmetro de resultado relevante para a prática – a taxa de retenção regista aspectos tanto de eficácia como de tolerabilidade suficiente a longo prazo.

O primeiro estudo SANAD demonstrou assim a superioridade da lamotrigina e a inferioridade da gabapentina pela primeira vez num grande colectivo com uma selecção correspondente à prática clínica; a oxcarbazepina também teve aqui um bom desempenho, o topiramato bastante pior. No estudo SANAD-II recentemente publicado, a lamotrigina teve de competir com o levetiracetam e a zonisamida – também aqui a lamotrigina teve o melhor desempenho, em grande parte devido à sua tolerância frequentemente muito boa; em comparação, o levetiracetam frequentemente favorecido, em particular, mostrou efeitos secundários psiquiátricos como a depressão e a irritabilidade com muito mais frequência. Globalmente, existem assim boas razões para considerar a lamotrigina e oxcarbazepina para monoterapia de epilepsia focal.

Os tratamentos para epilepsia generalizada diferem na sua eficácia

Embora as diferenças de eficácia no tratamento de epilepsia focal sejam graduais e outros aspectos desempenhem geralmente o papel principal na selecção de fármacos, existe uma hierarquia clara de eficácia em epilepsia generalizada: o valproato era claramente superior à lamotrigina, ao levetiracetam e ao topiramato num grande número de estudos, incluindo ambos os estudos SANAD. Apenas na ausência de tratamento pode a etosuximida ser considerada igualmente eficaz.

No entanto, o exemplo do valproato mostra particularmente claramente que a eficácia é apenas um critério para a escolha individual do medicamento. Isto porque os efeitos secundários do valproato são múltiplos e relevantes para os pacientes tratados. Estes efeitos adversos incluem o aumento de peso persistente muitas vezes superior a 5 kg, síndrome metabólica, síndrome do ovário policístico, trombocitopenia, encefalopatia, coagulopatia/coagulopatia, osteopatia, queda de cabelo, tremor, risco significativamente aumentado de teratogenicidade, e risco de perda de inteligência com exposição durante a gravidez. Muitos destes riscos não são de todo evidentes nos resultados de estudos de curta duração, tais como os habituais estudos de três meses, e são pouco evidentes nos parâmetros de resultados, mesmo em estudos com a duração de um ano ou mais. Apesar da evidência do estudo de uma clara preferência pelo valproato, pelo menos nas mulheres em idade fértil, com base nos riscos e efeitos secundários, o valproato só é escolhido como droga de última escolha quando as outras opções disponíveis falham.

Selecção individualizada de medicamentos anti-epilépticos

Portanto, a consideração da individualidade do paciente toma o lugar de um esquema de uma sequência terapêutica geral. Aspectos importantes para a escolha de medicamentos incluem idade, sexo, situação de apreensão e cumprimento (Fig. 2).

O papel da etiologia

A etiologia da epilepsia é um factor importante na hipótese de alcançar a liberdade total de apreensão. Assim, o risco de farmacoresistência é particularmente elevado nas malformações do desenvolvimento cortical, especialmente na displasia cortical ou tubera, e na esclerose hipocampal. A imagem desempenha, portanto, um papel essencial já na educação precoce sobre oportunidades de tratamento realistas e possivelmente úteis tratamentos precoces sem drogas, tais como a cirurgia de epilepsia.

Em epilepsia de difícil tratamento, são mais frequentemente necessários tratamentos combinados com drogas antiepilépticas particularmente potentes (tais como topiramato, perampanel ou cenobamato) do que, por exemplo, em epilepsia vascular, onde as monoterapias com drogas antiepilépticas tais como lamotrigina, acetato de eslicarbazepina/oxcarbazepina ou pregabalina são frequentemente suficientes.

Com o desenvolvimento dos medicamentos órfãos, a síndrome de epilepsia tornou-se um foco especial. Por exemplo, o canabidiol e a fenfluramina tornaram-se recentemente disponíveis para a síndrome de Dravet e a síndrome de Lennox-Gastaut, e a vigabatrina, o canabidiol e o everolimus demonstraram ser eficazes para a esclerose tuberosa. Everolimus é um exemplo de uma influência pioneira na epileptogénese na esclerose tuberosa com janelas de tempo mais longas até ser alcançada a eficácia total com uma abordagem à acção específica da doença pela primeira vez.

Situação de apreensão

O grau em que um doente é gravemente afectado pela gravidade e frequência das convulsões pode desempenhar um papel significativo na decisão de dosear um medicamento antiepiléptico. O tratamento eficaz pode ser alcançado com a primeira dose de pregabalina, levetiracetam e brivaracetam, no prazo de uma semana por muitos bloqueadores de canais de sódio excepto a lamotrigina; por outro lado, a lamotrigina, a zonisamida e o cenobamato* requerem muitas semanas a meses até que as concentrações efectivas sejam alcançadas de forma tolerável.

* Actualmente ainda não aprovado na Suíça

Para as séries de alta frequência, a disponibilidade de uma forma de administração intravenosa também pode ser uma vantagem; no entanto, em regra, um up-dosage oral é suficiente. Em particular, o aspecto de uma opção de tratamento intravenoso não deve levar à escolha de um medicamento realmente não preferido (tal como a fenitoína).

Regime de dose e cumprimento

O cumprimento do regime de medicação prescrita e a adesão a longo prazo dos pacientes tratados são de importância central para o sucesso do tratamento a longo prazo. Os tratamentos com substâncias que só precisam de ser administradas uma vez por dia (acetato de eslicarbazepina, perampanel, cenobamato*, na minha opinião também zonisamida ou valproato) são favoráveis à ingestão regular; se possível, devem ser evitados protocolos de ingestão três vezes por dia.

* Actualmente ainda não aprovado na Suíça

Outro factor chave é que o tratamento é bem tolerado. Nas epilepsia que respondem bem a doses baixas, este é frequentemente um problema menor, mas com a necessidade de doses mais elevadas e de politerapia, a escolha de drogas bem toleradas individualmente e a sua combinação adequada torna-se significativa. Os efeitos secundários são subjectivamente sentidos de formas muito diferentes; levar a sério a informação individual do paciente é crucial para a cooperação entre médico e paciente.

Regimes de dosagem complexos (tais como com lamotrigina) podem sobrecarregar os pacientes com baixa inteligência ou com problemas de memória e levar ao insucesso em atingir as doses alvo planeadas. Uma estratégia mutuamente aceite é também de grande importância para uma retirada gradual coordenada dos tratamentos.

Para pacientes com problemas conhecidos relativamente à adesão a medicamentos, os medicamentos com uma longa meia-vida (perampanel, m.e. zonisamida, acetato de eslicarbazepina e valproato) podem oferecer vantagens, uma vez que uma única dose falhada resulta em menores flutuações da concentração sérica).

O papel da idade

De acordo com todos os dados disponíveis, os medicamentos antiepilépticos funcionam basicamente em qualquer idade; assim, excepto pela última vez, todos os medicamentos foram também testados em adultos e depois também administrados com sucesso a doentes mais velhos e crianças. Consequentemente, a FDA está também a afastar-se dos estudos especiais de aprovação para a faixa etária de 4-18 anos.

No entanto, as peculiaridades relacionadas com a idade devem ser tidas em conta:

• Especialmente pré-natal e no primeiro ano de vida, a composição dos receptores neurotransmissores pode diferir de forma relevante. Para os receptores GABA em particular, sabe-se que isto pode inverter os efeitos das substâncias GABA-érgicas com possíveis efeitos pró-convulsivos.
• Nos primeiros meses de vida, a eliminação hepática de muitas substâncias é atrasada; isto aumenta o risco de sintomas de intoxicação com drogas que são predominantemente eliminadas por via hepática.
• Em crianças em idade pré-escolar e escolar, por outro lado, a eliminação renal é mais rápida do que nos adultos; isto requer a utilização de doses mais elevadas e, se necessário, a administração mais frequente de doses únicas para atingir o nível de efeito desejado.
• Na idade mais avançada, a eliminação renal diminui em particular; isto permite a utilização de doses mais baixas ou intervalos mais longos entre doses individuais (Fig. 3).
• Na idade mais avançada, o risco de efeitos secundários aumenta, incluindo os que afectam o metabolismo ósseo. Se houver uma tendência geral para a osteoporose, fortes indutores enzimáticos e valproato estão associados a um risco significativamente maior de fractura e devem ser evitados.
• Na idade mais avançada, a tolerância aos efeitos secundários diminui, especialmente dos bloqueadores dos canais de sódio e dos medicamentos que prejudicam a capacidade cognitiva. As diferenças entre tratamentos que têm pouco efeito na meia-idade tornam-se aqui significativas, tais como a menor tolerabilidade da carbamazepina em comparação com a lamotrigina ou gabapentina (Fig. 5) [1].
• Finalmente, o espectro etiológico das epilepsia muda ao longo da vida. Para as epilepsia de novo em idade mais avançada, que representam agora a maioria das epilepsia, isto significa uma boa resposta a drogas ainda menos potentes como a gabapentina (Fig. 4).

Aspectos específicos no tratamento das mulheres

Todos os anticonvulsivos estabelecidos mostram uma eficácia comparável em homens e mulheres. Contudo, existem diferenças na vontade de tolerar certos efeitos secundários. Em particular, os medicamentos que frequentemente levam ao aumento de peso (tais como carbamazepina, vigabatrina, pré-gabalina, valproato) são mais susceptíveis de serem rejeitados pelas mulheres do que pelos homens, tal como a perda de cabelo em tratamento com valproato ou manchas de pele sob lamotrigina. Por outro lado, os indutores de enzimas fortes causam frequentemente uma impotência aguda e perturbadora nos homens.

Mulheres em idade fértil: Com a menarca, as flutuações nas concentrações de estrogénio causam efeitos relevantes na farmacocinética dos medicamentos anti-epilépticos eliminados hepaticamente; níveis elevados de estrogénio levam a uma degradação acelerada da lamotrigina e da oxcarbazepina em particular. Tais flutuações podem amplificar os efeitos pró-convulsivos intrínsecos dos estrogénios e levar a aumentos cíclicos da frequência de apreensão. A escolha de medicamentos anti-epilépticos com menores flutuações nas concentrações de soro pode ser benéfica aqui.

Efeitos semelhantes ocorrem no caso da protecção de concepção através da toma de inibidores de ovulação contendo estrogénios: nas doses aqui seleccionadas, para além das diminuições clinicamente relevantes nas concentrações séricas de lamotrigina, oxcarbazepina e levetiracetam, existe também um efeito pró-convulsivo próprio. Isto leva repetidamente a convulsões recorrentes em mulheres jovens que recebem protecção contraceptiva à base de estrogénio sem ajuste de medicamentos anticonvulsivos, mesmo após um controlo prolongado das convulsões. As preparações de progestogénio puro (“mini-pílula”) ou dispositivos intra-uterinos (“DIUs”) são preferíveis para a protecção da concepção.

Na preparação e tratamento durante a gravidez, o aspecto da minimização do risco de teratogenicidade vem à tona. A profilaxia do ácido fólico, o tratamento em monoterapia e a utilização preferencial das doses mínimas requeridas de lamotrigina, levetiracetam e oxcarbazepina, evitando o valproato, são de grande importância, especialmente para a fase de embroygenesis. Peripartum, um ligeiro aumento da dose do medicamento básico ou uma administração adicional temporária e de baixa dose de clobazam (5-10 mg) pode ajudar a reduzir o risco de convulsões.

Após o parto, as concentrações de anticonvulsivos aumentam novamente nas primeiras semanas; apesar do sono nocturno frequentemente perturbado, um aumento na dosagem feito durante a gravidez pode ser gradualmente invertido. As concentrações anticonvulsivantes que passam para o leite materno são inofensivas com os modernos medicamentos antiepilépticos e não são motivo para não amamentar a criança (Fig. 6).

Mulheres com 45 anos ou mais: Durante a menopausa, o controlo das convulsões deteriora-se em cerca de um quarto dos doentes com epilepsia. Por vezes, o risco de convulsões aumenta, especialmente em mulheres com uma elevada sensibilidade às flutuações das hormonas sexuais e uma dependência de ciclo da frequência das convulsões (as chamadas epilepsia catamenial). Consequentemente, pode tornar-se necessária uma intensificação do tratamento; é vantajoso que o espectro de medicamentos antiepilépticos aplicáveis possa ser totalmente esgotado aqui.

Com a menopausa vem um risco acrescido de desenvolvimento de osteoporose, que pode ser aumentado por anticonvulsivos e é um risco particular em convulsões com quedas. A terapia de reposição hormonal, que é eficaz para a profilaxia, aumenta o risco de convulsões devido aos estrogénios que contém; consequentemente, pode ser necessária uma dose mais elevada de terapia anticonvulsiva.

No entanto, a incidência de fracturas aumenta consideravelmente, especialmente com a utilização de fortes indutores enzimáticos e de valproato; é portanto indicada uma mudança para substâncias menos indutoras de enzimas (por exemplo, de carbamazepina para bloqueadores de canais de sódio menos indutores de enzimas, tais como lamotrigina, lacosamida, oxcarbazepina ou acetato de eslicarbazepina).

Aspectos profissionais

Um desempenho profissional que seja prejudicado o menos possível é um objectivo de tratamento médico-social essencial. Ao mesmo tempo que se consegue um bom controlo das convulsões e, especialmente, também evitar convulsões graves, estigmatizando as convulsões e a incapacidade pós-parto prolongada contribuem obviamente para isso, a tolerância cognitiva, psicológica e motora também tem um significado considerável para a manutenção do emprego. Especialmente em actividades intelectuais, substâncias sedantes (tais como carbamazepina, fenobarbital) e substâncias cognitivamente problemáticas (topiramato, em alguns casos também doses mais elevadas de zonisamida, benzodiazepinas e barbitúricos) devem, portanto, ser evitadas e as substâncias cognitivamente bem toleradas (por exemplo, brivaracetam/levetiracetam, lacosamida, lamotrigina, acetato de eslicarbazepina, pré-gabalina ou também valproato) devem ser preferidas.

Em pacientes com elevadas exigências motoras, as drogas que causam tremor (valproato, lacosamida, lamotrigina) ou levam à ataxia (especialmente bloqueadores de canais de sódio com picos de plasma, tais como oxcarbazepina ou lacosamida, em minha opinião também perampanel em algumas combinações) não são drogas de primeira escolha.

Os efeitos secundários psiquiátricos dos medicamentos antiepilépticos também podem ser essenciais para a integração profissional. Frequentemente os problemas aqui são os humores depressivos, bem como o aumento da irritabilidade, o que é comum no tratamento com levetiracetam. Estes sintomas precisam de ser activamente investigados, e é aconselhável uma mudança precoce de medicação antes do desenvolvimento de conflitos ocupacionais.

A politerapia e o papel da comedicação

Com o espectro crescente de medicamentos anti-epilépticos disponíveis, a possibilidade de os combinar multiplica-se. As regras básicas importantes para uma terapia de combinação racional são:

• Prevenção de indutores enzimáticos em combinação com medicamentos anti-epilépticos metabolizados hepaticamente (exemplo: combinação desfavorável de carbamazepina e lamotrigina).
• Selecção de medicamentos com diferentes modos de acção para conseguir pelo menos um efeito aditivo e efeitos secundários sub-aditivos
• Evitar combinações com mais de dois medicamentos anti-epilépticos
• Observação da dose total e ajuste das doses individuais de modo a dar espaço para o desenvolvimento de um fármaco adicionado.

As interacções também desempenham um papel importante na utilização de comedicações para o tratamento de outras doenças. De particular importância em doentes com epilepsia são os medicamentos psicotrópicos; as interacções farmacodinâmicas adversas com amoxapina, bupropiona, clomipramina e maprotilina e as interacções farmacocinéticas com sertralina e fluoxetina devem ser consideradas.

Comorbidades

As comorbidades são um aspecto relevante da epilepsia, dependendo da idade, e são essenciais para evitar efeitos adversos. As doenças psiquiátricas e internas desempenham aqui o maior papel (Fig. 7).

• Na presença de depressão, devem ser evitadas substâncias potencialmente depressogénicas (barbitúricos, fenitoína, levetiracetam e m.E. zonisamida).
• As substâncias estabilizadoras do humor, tais como bloqueadores dos canais de sódio, gabapentina/pregabalina e valproato são particularmente adequadas.
• O uso de levetiracetam e perampanel deve ser evitado nas perturbações psicóticas.
• Para as perturbações do sono, as substâncias que melhoram a estrutura do sono (como a pré-gabalina, m.E. perampanel) são benéficas.

O espectro de possíveis comorbilidades internas é vasto. Frequentemente relevantes são:

• Condições cardíacas pré-existentes: Os bloqueadores de canais de sódio devem ser evitados em arritmias cardíacas ou distúrbios de condução ou devem ser monitorizados com registos de ECG quando utilizados.
• Excesso de peso: Devem ser evitados medicamentos anti-epilépticos com risco de desenvolver síndrome metabólico (especialmente valproato, pré-gabalina e m.E. carbamazepina).
• No caso de insuficiência hepática ou renal, as substâncias com eliminação alternativa devem ser preferidas.

Resumo

O grande número de medicamentos antiepilépticos disponíveis permite uma escolha de medicamentos adaptados ao paciente individual. Vários aspectos desempenham aqui um papel, tal como compilado no artigo. Muitos dos medicamentos mais recentes permitem uma boa tolerabilidade mesmo com uma utilização a longo prazo e regimes de dosagem favoráveis à aderência. Outra vantagem de muitos medicamentos anti-epilépticos modernos é uma redução significativa do risco de interacções medicamentosas, especialmente em pacientes mais idosos. Vale portanto a pena não trabalhar com um regime de medicamentos fixo, mas sim utilizar um espectro de medicamentos antiepilépticos adaptados ao paciente.

Como regra, devem ser evitados indutores de enzimas e medicamentos com um risco significativo de efeitos secundários como o valproato e as benzodiazepinas. Substâncias recentemente desenvolvidas como o brivaracetam, acetato de eslicarbazepina e lacosamida podem também ser utilizadas numa fase inicial do ponto de vista da sua melhor tolerabilidade, enquanto outros novos desenvolvimentos altamente potentes como o perampanel e o cenobamato* abrem novas oportunidades para as epilepsia que são difíceis de tratar.

* Actualmente ainda não aprovado na Suíça

Mensagens Take-Home

• A falta ou fraca indução enzimática em medicamentos antiepilépticos de segunda e terceira geração evita efeitos secundários antiepilépticos típicos anteriormente, tais como osteoporose, polineuropatias e síndromes metabólicas. Estes incluem lacosamida, levetiracetam, pregabalina e outros medicamentos antiepilépticos recentemente desenvolvidos, tais como brivaracetam, acetato de eslicarbazepina e cenobamato.
• Para pacientes de idade avançada, os bloqueadores de canais de sódio com pouca ou nenhuma indução enzimática (lacosamida, lamotrigina, acetato de eslicarbazepina) oferecem uma opção importante.
• Os dados de teratogenicidade dos registos de gravidez mostram os riscos mais baixos de tratamentos de baixa dose com lamotrigina, levetiracetam e oxcarbazepina.
• A opção de dose única para acetato de eslicarbazepina e perampanel é conducente ao cumprimento.
• Especialmente a partir dos 50 anos de idade, os medicamentos antiepilépticos com baixo potencial de interacção, efeito neutro no metabolismo ósseo e no metabolismo lipídico e baixos efeitos cardíacos têm vantagens.

Literatura:

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2. Ley M, Principe A, Rocamora R: Efectos a largo plazo de las dibenzacepinas sobre los parámetros metabólicos: comparación retrospectiva de carbamacepina, oxcarbacepina y acetato de eslicarbacepina en el mundo real. Rev Neurol. 2020; 71: 54-60.
3. Mintzer S, Dimova S, Zhang Y, et al: Efeitos da lacosamida e carbamazepina nos lípidos num ensaio aleatório. Epilepsia. 2020; 61(12): 2696-2704.

Leitura adicional:

• Marson A, Burnside G, Appleton R, et al: colaboradores da SANAD II. O estudo SANAD II sobre a eficácia e a relação custo-eficácia do valproato versus levetiracetam para epilepsia recentemente diagnosticada generalizada e não classificável: um ensaio controlado aleatório, aberto, não-inferioritário, multicêntrico, fase 4. Lancet 2021; 397(10282): 1375-1386.
• Marson A, Burnside G, Appleton R, et al: colaboradores da SANAD II. O estudo SANAD II da eficácia e da relação custo-eficácia do levetiracetam, zonisamida, ou lamotrigina para a epilepsia focal recém-diagnosticada: um rótulo aberto, não-inferioridade, multicêntrico, fase 4, ensaio controlado aleatório. Lancet 2021; 397(10282): 1363-1374.
• Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, et al: Grupo de estudo SANAD. O estudo SANAD da eficácia do valproato, lamotrigina, ou topiramato para epilepsia generalizada e não classificável: um ensaio aleatório e controlado sem cegueira. Lancet 2007; 369(9566): 1016-1026.
• Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, et al: Grupo de estudo SANAD. O estudo SANAD da eficácia da carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, ou topiramato para o tratamento da epilepsia parcial: um ensaio aleatório e controlado sem cegueira. Lanceta. 2007; 369(9566): 1000-1015.
• Sake JK, Hebert D, Isojärvi J, et al: A pooled analysis of lacosamide clinical trial data grouped by mechanism of action of concomitant antiepileptic drugs. CNS Drugs 2010; 24(12): 1055-1068.
• Schulze-Bonhage A: Epilepsia: formas, diagnósticos e terapia. Medical Monthly Journal for Pharmacists 2021, 44: 160-170
• Schulze-Bonhage A, Hintz M: Perampanel na gestão de apreensões parciais: uma revisão da segurança, eficácia, e aceitabilidade do paciente. Adesão de Preferência do Paciente 2015; 9: 1143-1151.
• Semah F, Picot MC, Adam C, et al: A causa subjacente da epilepsia é um factor de prognóstico importante para a recorrência? Neurologia 1998; 51: 1256-1262.

InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2021; 19(5): 14-21.