Hepatite D - vírus satélite do VHB

A hepatite D torna o tratamento da hepatite B mais difícil. O risco de cirrose hepática aumenta consideravelmente com a infeção simultânea pelo VHD. Devido ao risco de uma evolução fulminante, a monitorização das transaminases e do desempenho da síntese hepática é de particular importância na infeção aguda pelo VHD. Para além do interferão-alfa peguilado, a bulevirtida também está disponível para tratamento. Os dados da fase III deste inibidor de entrada foram publicados no New England Journal of Medicine 2023.

Se, para além da infeção por hepatite B, existir uma infeção concomitante por hepatite D, esta deve ser tratada separadamente, uma vez que os nucleósidos e os análogos de nucleótidos não são eficazes contra a hepatite D. Além disso, o vírus da hepatite D (“delta”) domina normalmente numa chamada co-infeção com uma carga viral significativamente mais elevada [1]. Nestes casos, recomenda-se a administração de interferão-alfa peguilado (PegIFNα) ou do inibidor de entrada bulevirtida em adultos. A bulevirtida inibe a absorção das partículas do vírus pelas células do fígado [2].

Possibilidade de evolução fulminante e crónica progressiva

A co-infeção com o VHD (caixa) segue normalmente o mesmo curso que a hepatite B aguda, com um aumento tipicamente bifásico das transaminases. Cerca de um terço de todas as infecções fulminantes por hepatite B têm uma infeção delta concomitante [3–5]. Em doentes com hepatite B crónica pré-existente e um aumento pronunciado das transaminases, a possível presença de uma superinfeção por HDV deve ser esclarecida [3–5]. São comuns os cursos fulminantes e crónicos progressivos com evolução acelerada para cirrose. Se forem detectados simultaneamente anti-HDV-IgM (durante 5-6 ou até 12 semanas, depois anti-HDV-IgG) e um título elevado de anti-HBc-IgM, pode presumir-se uma co-infeção. No caso de uma superinfeção, é detectado anti-HDV-IgM sem deteção de anti-HBc-IgM (ou apenas títulos baixos de anti-HBc-IgM). A determinação do ARN do VHD é necessária para detetar a replicação do VHD.

Co-infeção ou superinfeção
O vírus da hepatite D (HDV; vírus delta) é um virusóide que contém ARN e o antigénio (Ag) do HDV. O vírus incompleto necessita do antigénio do envelope do VHB para a replicação do VHD. A interação entre os dois vírus também influencia a extensão da replicação do vírus. A infeção pelo VHD pode ocorrer em simultâneo com a infeção pelo VHB (co-infeção) ou em portadores crónicos do AgHB (superinfeção).
Os grupos de risco da infeção pelo VHD correspondem em grande medida aos da infeção pelo VHB. Verifica-se uma acumulação na toxicodependência intravenosa (20-53%) e nos doentes hemofílicos (48-80%). A transmissão sexual é possível, mas menos frequente do que com o VHB, e a transmissão perinatal é extremamente rara. Na Suíça, a infeção com hepatite D é rara; as infecções são mais comuns nos países mediterrânicos, na Europa de Leste, em algumas partes da América do Sul e nas ilhas do Pacífico. Na década de 1980, cerca de 8-20% dos portadores de HBs-Ag nos países mediterrânicos eram positivos para o VHD, mas a incidência da infeção diminuiu significativamente nos últimos anos.

de acordo com [3]

Numa evolução crónica, são simultaneamente detectáveis IgM e IgG anti-HDV [3–5]. Os títulos persistentemente elevados de anti-HDV-IgG (>1:1000) estão correlacionados com a continuação da replicação viral. Frequentemente, o HDV-Ag só é detetável no soro durante um curto período de tempo durante o período de incubação. O ARN do VHD pode ser detectado no soro e no tecido hepático de doentes positivos para IgM anti-VHD com infeção aguda ou crónica. Recomenda-se que os doentes com infeção crónica pelo VHB façam o diagnóstico do VHD pelo menos uma vez. A vacinação contra a hepatite B também protege contra a infeção delta

Terapia com interferão-alfa peguilado e/ou bulevirtida

A bulevirtida e o PegIFNα podem ser utilizados como monoterapia ou em combinação [4]. Os estudos clínicos em que o PegIFNα foi utilizado mostraram taxas de resposta virológica de cerca de 17-47%. As recidivas tardias do VHD após o fim da terapia ocorreram em mais de 50% dos pacientes que responderam [4]. A bulevirtida (s.c.) foi aprovada na Europa para doentes adultos com hepatite D crónica e doença hepática compensada desde 2020 [4]. A substância ativa bloqueia a entrada do vírus nos hepatócitos [4]. A bulevirtida demonstrou uma boa eficácia em termos de resposta virológica (taxa de resposta virológica de cerca de 50%) e de resposta clínica, mesmo em doentes com cirrose avançada e hipertensão portal, tanto em ensaios clínicos como na prática [6].

Dados de estudos actuais sobre a bulevirtida

Nos ensaios clínicos de Fase II, a bulevirtida foi investigada tanto como monoterapia (MYR-202, MYR-203, MYR 204) como em combinação com PegIFNα (MYR-203, MYR-204) para diferentes doses (2 mg vs. 5 mg vs. 10 mg) e períodos de tratamento (24 semanas, 48 semanas, 96 semanas) [6–9]. Globalmente, a bulevirtida conduziu a uma diminuição do ARN do VHD tanto em monoterapia como em combinação com PegIFNα; no tratamento combinado, o efeito antivírico foi sinérgico e conduziu a uma diminuição mais pronunciada do ARN do VHD [10].

O estudo MYR-301 de Fase III investigou a segurança e a eficácia da monoterapia com bulevirtida: 2 mg vs. 10 mg durante 144 semanas vs. 10 mg durante 96 semanas (braço de tratamento retardado de 48 semanas) num total de 150 doentes**. Uma resposta combinada, definida como resposta virológica (ARN do VHD indetetável ou diminuição de ≥2 log em relação à linha de base) mais resposta bioquímica (normalização da ALT) na semana 48, foi alcançada por 45% (braço de 2 mg) e 48% (braço de 10 mg) dos doentes tratados com bulevirtida. As taxas de resposta virológica foram de 71% e 76%, respetivamente, enquanto a normalização da ALT ocorreu em 51% e 56% dos doentes [11].

** 43% com cirrose compensada

Literatura:

“Hepatitis B”, www.ukw.de/behandlungszentren/leberzentrum/schwerpunkte/chronische-lebererkrankungen/hepatitis-b,(último acesso em 08.01.2024)
Sandmann L, et al: Adenda “Terapia antiviral da infeção crónica pelo vírus da hepatite D” à diretriz S3 “Profilaxia, diagnóstico e terapia da infeção pelo vírus da hepatite B” da Sociedade Alemã de Gastroenterologia, Doenças Digestivas e Metabólicas (DGVS). maio de 2023 – Número de registo AWMF: 021-11, versão para consulta.
“Fígado”, Practical Gastroenterology 2011: 281-366.
“Hepatitis D”, https://flexikon.doccheck.com/de/Hepatitis_D,(último acesso em 08.01.2024)
“Hepatitis Delta”, https://www.hepatitisandmore.de/hepatitis_delta,(último acesso em 08.01.2024)
Lampertico P, et al; Grupo de Trabalho Delta Cure 2022. Infeção pelo vírus da hepatite D: fisiopatologia, epidemiologia e tratamento. Relatório da primeira reunião internacional de cura delta 2022 JHEP Rep 2023 Jun 28; 5(9): 100818.
Wedemeyer H, et al: Segurança e eficácia da bulevirtida em combinação com tenofovir disoproxil fumarato em doentes com co-infeção do vírus da hepatite B e do vírus da hepatite D (MYR202): um ensaio multicêntrico, aleatório, de grupo paralelo, aberto, de fase 2. Lancet Infect Dis 2023; 23: 117-129.
Wedemeyer H, et al: 48 semanas de dose elevada (10 mg) de bulevirtida como monoterapia ou com peginterferão alfa-2a em doentes com co-infeção crónica HBV/HDV. J Hepatol 2020; 73: S52.
Asselah A, et al: Segurança e eficácia da monoterapia com bulevirtida e em combinação com peginterferão alfa-2a em doentes com hepatite delta crónica: dados provisórios de 24 semanas do estudo MYR204 de fase 2b. J Hepatol 2021; 75 (OS-2717): S291.
Lampertico P, Roulot D, Wedemeyer H: Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: from clinical trials to real-world studies.J Hepatol. 2022; 77: 1422-1430.
Wedemeyer H, et al; Grupo de Estudo MYR 301. A Phase 3, Randomised Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. N Engl J Med 2023 Jul 6; 389(1): 22-32.