Inibidores BTK e outras esperanças

A terapia da leucemia linfocítica crónica (CLL) está actualmente a sofrer alterações rápidas. Cada vez mais, a quimioimunoterapia, que tem sido comum até agora, está a ser substituída por métodos de tratamento mais direccionados. Além de novos agentes activos como o inibidor BTK acalabrutinibe, várias terapias combinadas e sequências de tratamento são também objecto de estudos actuais.

Sendo a doença leucémica mais comum na Europa Central, a CLL afecta particularmente as pessoas idosas. Estes poderão em breve beneficiar de novos conhecimentos sobre a estratégia de tratamento ideal. Num contexto de mudança demográfica, que sugere um novo aumento do número de casos em quase 30% nos próximos 25 anos, o progresso da terapia é também desejável a nível epidemiológico [1].

Foco nos percursos de sinalização

Desde há vários anos, o caminho de sinalização do receptor de células B tem desempenhado um papel significativo no tratamento da CLL. O crescimento maligno é altamente dependente da sua activação e bloqueio de kinases críticas, tais como BTK (Bruton tirosina quinase) e PI3K (fosfoinsoditide 3-cinase) podem ser utilizados terapeuticamente. O bloqueador PI3K idelalisib é utilizado principalmente em linhas de terapia posteriores [1]. Os inibidores BTK, por outro lado, chegaram agora em terapia de primeira linha como monoterapia ou em combinação com anticorpos anti-CD20 – independentemente do estado de mutação e idade (Fig. 1) [1]. Embora o ibrutinibe tenha sido aprovado na Suíça desde 2014, o inibidor de segunda geração BTK acalabrutinibe ainda não foi aprovado neste país [2]. A Agência Europeia de Medicamentos deu luz verde ao acalabrutinibe em 2020 [3].

Para além da via de sinalização do receptor de células B, as vias de transdução dependentes da BCL-2 são também patogenicamente significativas para a CLL. O efeito pró-apoptótico dos miméticos deBH3 (Bcl2-homologia-domínio-3)pode neutralizar este mecanismo causador de doenças. O venetoclax é um agente pontente que é utilizado juntamente com o anticorpo anti-CD20 obinutuzumab na primeira linha de tratamento [1].

Com o grande número de opções terapêuticas actualmente disponíveis, a escolha do melhor tratamento nem sempre é fácil. Complicar as coisas é uma inundação algo opaca de novos dados que provavelmente moldarão as directrizes ao longo dos próximos anos.

Novos inibidores BTK mostram promessa nos estudos

Em particular, foram recentemente publicados dados interessantes sobre o inibidor acalabrutinibe BTK, que já levaram à aprovação pela Agência Europeia de Medicamentos. Enquanto o novo agente foi testado em doentes anteriormente não tratados no ensaio ELEVATE TN2, o ensaio ASCEND3 testou a sua utilização em doentes recidivados ou refractários CLL [4,5].

Na terapia de primeira linha, o acalabrutinibe como monoterapia bem como em combinação com obinutuzumabe mostrou um prolongamento significativo da sobrevivência sem progressão em comparação com a quimioterapia padrão com clorambucil e obinutuzumabe. A terapia combinada resultou numa redução de 90% do risco de progressão da doença, enquanto que a monoterapia resultou numa redução correspondente de 80% do risco. Após 24 meses, a taxa de sobrevivência sem progressão com acalabrutinib-obinutuzumab foi de 93%, enquanto que com monoterapia com acalabrutinib foi de 87%. Em comparação, apenas 47% dos pacientes que receberam quimioterapia padrão estavam ainda sem progressão após dois anos [4].

Tal como na primeira linha, a nova substância também produziu resultados promissores em linhas de tratamento posteriores. No estudo ASCEND, 88% dos doentes em terapia com acalabrutinibe permaneceram livres de progressão da doença após um ano, em comparação com 68% no braço de controlo. A monoterapia Acalabrutinibe foi comparada com a terapia combinada idelalisib/rituximab ou bendamustine/rituximab [5]. Ambos os estudos mostraram um perfil de segurança aceitável – consistente com conclusões anteriores.

Mesmo que ainda faltem resultados a longo prazo e dados sobre a sobrevivência global, o acalabrutinib é um candidato quente para utilização generalizada no CLL num futuro próximo – também na Suíça. Actualmente, estão em curso mais de 70 estudos sobre a nova substância activa. Estes incluem estudos sobre aplicações em outras neoplasias de células B, tais como células do manto ou linfoma não-Hodgkin, bem como em várias combinações de medicamentos [6].

Com zanubrutinibe, tirabrutinibe e fenebrutinibe, existem outros novos inibidores BTK cuja utilização está actualmente a ser testada no CLL (visão geral 1). Um estudo chinês da fase II concluiu que o zanubrutinib foi bem tolerado em linhas de terapia posteriores e mostrou taxas de resposta elevadas de 84,6% [7]. Estão em curso outros estudos, por exemplo sobre a utilização em doentes que já sofreram uma progressão sob terapia com inibidores BTK, mas também sobre a utilização na primeira linha [6,8]. Tal como o zanubrutinibe, o tirabrutinib tem sido até agora particularmente escrutinado em refractário e recaído CLL. Em combinação com idelalisib e com ou sem obinutuzumabe, foram observadas taxas de resposta global de 60% na combinação de duas drogas e mais de 90% na combinação de três drogas no estudo fase II CLLRUmbrella1 [9]. Ainda não foram publicados resultados sobre a utilização do fenebrutinib na CLL, que está actualmente a ser investigada em ensaios da fase I.

O que mais está a ser preparado?

Não só os inibidores BTK são objecto de investigação actual, mas também várias outras substâncias activas. Por exemplo, a utilização em primeira linha do antagonista do receptor da interleucina-1 anakinra está actualmente a ser investigada num ensaio de fase I [10]. Esta substância, que até agora tem sido utilizada principalmente para a artrite reumatóide, também ainda não foi aprovada na Suíça. Além disso, estão em curso estudos sobre o novo inibidor umbralisibe PI3K em diferentes fases da doença e combinações de medicamentos [6]. Espera-se a aprovação da FDA para este medicamento já este ano [11]. Metformina, o inibidor de BCL-2 navitoclax (ABT-263), várias vacinas tais como Oncoquest-CLL, IO103 e IO120, o anticorpo monoclonal anti-CD20 do catumumabe e vários outros agentes poderão em breve desempenhar um papel no tratamento [6]. Tal como noutras áreas da oncologia, também estão a ser investigadas abordagens imunoterapêuticas ao tratamento da CLL – incluindo o anticorpo bisespecífico epcoritamab [12].

Com a quantidade esmagadora de potenciais e já aprovados novos agentes para o tratamento da CLL, a questão das combinações e sequências terapêuticas ideais, bem como biomarcadores para seleccionar a melhor população de doentes possível, está cada vez mais a surgir. Está actualmente a ser realizada uma investigação diligente a este respeito, sendo de esperar as primeiras conclusões num futuro próximo.

O transplante de células estaminais logo se tornou obsoleto?

A única abordagem curativa da CLL continua a ser o transplante alogénico de células estaminais, mas com a disponibilidade de terapias moleculares altamente eficazes, isto está cada vez mais a ocupar um lugar secundário. Actualmente, é apenas uma opção em situações que são prognosticalmente desfavoráveis mesmo com as novas opções de tratamento disponíveis. O desenvolvimento de agentes inovadores e a investigação de diferentes regimes terapêuticos poderiam empurrar o transplante alogénico de células estaminais para CLL ainda mais para o nicho num futuro próximo. Esperemos que sim.

Literatura:

1. Wendtner C-M, et al: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) – Onkopedia. Setembro de 2020. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@guideline/html/index.html (último acesso 24.01.2021).
2. swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut: Arzneimittelinformation. www.swissmedicinfo.ch/ (último acesso 24.01.2021)
3. EMA: Calquência. www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/calquence (último acesso 24.01.2021)
4. Sharman JP, et al: Acalabrutinibe com ou sem obinutuzumab versus clorambucil e obinutuzmab para leucemia linfocítica crónica ingénua de tratamento (ELEVATE TN): um ensaio aleatório, controlado, fase 3. Lanceta. 2020; 395(10232): 1278-91.
5. Ghia P, et al: ASCEND: Fase III, Ensaio Aleatório de Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab ou Bendamustine Plus Rituximab em Leucemia Linfocítica Crónica Refractária ou Relapsada. J Clin Oncol. 2020; 38(25): 2849-61.
6. ClinicalTrials.gov. www.clinicaltrials.gov (último acesso em 24.01.2021)
7. Xu W, et al: Tratamento de leucemia linfocítica crónica recaída/refractária/linfoma linfocítico pequeno com o inibidor BTK zanubrutinib: fase 2, estudo mono-braço, multicêntrico. Journal of hematology & oncology. 2020; 13(1): 48.
8. Tam CS, et al: Monoterapia de Zanubrutinib para doentes com leucemia linfocítica crónica ingénua e eliminação 17p. Haematologica. 2020; Epub online antes da impressão.
9. Segurança e Eficácia da Combinação de Tirabrutinibe e Idelalisib com e sem Obinutuzumab em Adultos com Leucemia Linfocítica Crónica Refractária (CLL) – Resultados do Estudo – ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02968563 (último acesso em 24.01.2021)
10. Anakinra em Pacientes com Leucemia Linfocítica Crónica Crónica Anteriormente Não Tratados – Visualizar Texto Completo – ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04691765 (último acesso em 24.01.2021)
11. Rai-Roche S.: O umbralisibe da TG Therapeutics, ublituximab provavelmente enfrentará obstáculos de mercado mas a aprovação da FDA é altamente esperada. Tecnologia Farmacêutica. 2020. www.pharmaceutical-technology.com/comment/tg-therapeutics-umbralisib-ublituximab-likely-to-face-market-hurdles-but-fda-approval-highly-expected/ www.pharmaceutical-technology.com/comment/tg-therapeutics-umbralisib-ublituximab-likely-to-face-market-hurdles-but-fda-approval-highly-expected/ (último acesso 24.01.2021).
12. Estudo de Segurança e Eficácia do Epcoritamab em Temas com Leucemia Linfocítica Crónica Relapsada/Refractária – Ver Texto Completo – ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04623541 (último acesso em 24.01.2021)

InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2021; 9(1): 24-25