No tratamento da doença inflamatória crónica do intestino (DII), o controlo eficaz da inflamação é fundamental, e as directrizes também sublinham a necessidade de uma mudança precoce para novas terapêuticas, a fim de evitar complicações a longo prazo. No entanto, os medicamentos biológicos não só são dispendiosos, como também podem ser um fardo para o doente. Por isso, muitas pessoas desejam interromper temporariamente a terapia. As oportunidades e os riscos de uma pausa foram agora analisados numa revisão.
O tratamento da doença inflamatória crónica do intestino foi revolucionado com a introdução dos medicamentos biológicos há duas décadas. Atualmente, estão aprovados numerosos medicamentos biológicos e, cada vez mais, pequenas moléculas para o tratamento da DII.
No Reino Unido, cerca de 30% dos doentes com doença de Crohn (DC) e 15% dos doentes com colite ulcerosa (CU) estão atualmente a ser tratados com novas terapias, escrevem o Dr. Christian Selinger do Leeds Teaching Hospital NHS Trust e colegas. A escolha de terapêuticas para a DII moderada a grave aumentou e inclui produtos biológicos anti-fator de necrose tumoral (TNF; infliximab, adalimumab, golimumab$ e certolizumab**), biológicos anti-integrina (vedolizumab), biológicos anti-IL-12/23 (ustekinumab), biológicos anti-IL-23 (risankizumab**), mirikizumab$, inibidores orais da Janus kinase (JAK) (tofacitinib$, filgotinib$ e upadacitinib) e inibidores S1P (ozanimod$).
$ Apenas UC
** Apenas CD
Um bom controlo da inflamação, e não apenas dos sintomas, está associado a uma menor frequência de exacerbações e a uma menor necessidade de hospitalização ou cirurgia. Uma vez que todas as novas terapêuticas suprimem o sistema imunitário, existe um risco acrescido de infeção, que é maior nos doentes que recebem terapêutica combinada com anti-TNF e imunomoduladores. Existe também um risco acrescido de doenças malignas (cancro da pele e linfomas, especialmente em relação ao TNF e às tiopurinas) com terapias imunossupressoras. Num estudo não relacionado com a DII, o tofacitinib foi associado a um risco acrescido de tumores malignos. Como os autores explicam, apesar da falta de provas, as autoridades reguladoras assumem que este pode ser um efeito de classe para todos os inibidores de JAK.
Oportunidades e riscos de parar os produtos biológicos
Embora não existam dados até à data que indiquem um risco acrescido de doenças malignas com vedolizumab e ustekinumab, dados observacionais significativos requerem frequentemente uma década ou mais para provar tais associações, explicam os autores. Além disso, existem preocupações sobre as associações dos inibidores da JAK com eventos cardiovasculares graves e, em particular, com o tromboembolismo venoso, especialmente aqueles que inibem tanto a JAK1 como a JAK3. O Dr. Selinger e a sua equipa analisaram o risco de recaída após a interrupção das terapias modernas e a possibilidade de voltar a responder em caso de exacerbação após a interrupção.
A redução dos efeitos secundários é o benefício potencial mais importante da interrupção das terapêuticas avançadas para a DII; a redução do risco de infecções, doenças malignas, eventos cardiovasculares ou tromboembólicos é um fator clínico importante. Fazer uma pausa na terapêutica imunossupressora pode reduzir o número de infecções menores ou permitir que os doentes viajem para áreas que, de outra forma, não seriam possíveis devido aos riscos de infeção (por exemplo, tuberculose) e de vacinação (por exemplo, febre amarela ou outras vacinas vivas). Outra vantagem da dedução é o seu custo. Embora o advento dos biossimilares tenha reduzido significativamente os preços em alguns países, o custo global das terapias avançadas continua a ser elevado.
Os principais riscos da interrupção do tratamento incluem uma exacerbação da doença com o risco potencial de hospitalização ou cirurgia. A maioria dos dados disponíveis diz respeito aos anti-TNF, em particular ao infliximab. Os dados sobre os medicamentos biológicos não-TNF e os inibidores da JAK são muito escassos. Os ensaios controlados aleatorizados e as meta-análises disponíveis mostram que a taxa de descontinuação dos medicamentos biológicos anti-TNF é de cerca de 40% ao fim de um ano e de 50% ao fim de dois anos. Muitos doentes têm de ser tratados novamente, mas após 3-5 anos a taxa parece ser estável. Os autores resumem uma série de factores de risco para uma recaída após uma interrupção dos produtos biológicos (visão geral 1) .
Possibilidade de uma nova resposta
Os dados sobre a resposta renovada em caso de recaída após a descontinuação estão limitados ao infliximab. A maioria dos estudos publicados indica que 70-90% dos doentes que retomam o tratamento com infliximab também atingem a remissão clínica. De acordo com Selinger et al. faz, portanto, sentido tentar retomar o tratamento com a mesma substância ativa que foi interrompida anteriormente. No entanto, nem todos os doentes respondem novamente e atingem a remissão quando o tratamento é retomado, o que deve ser assinalado na consulta médico-doente. Além disso, é importante ter em conta o risco de reacções de perfusão após o reinício do tratamento, mesmo que este seja geralmente baixo, cerca de 9%.
As pequenas moléculas não estão associadas à formação de anticorpos contra os medicamentos. Este risco existe com o tratamento cíclico com produtos biológicos, o que, por sua vez, aumenta o risco de reacções anafilácticas e de redução da eficácia nos ciclos de tratamento subsequentes. Por conseguinte, as pequenas moléculas (tofacitinib, filgotinib, upadacitinib e ozanimod) poderiam – pelo menos teoricamente – ser mais adequadas para o tratamento cíclico ou episódico, uma vez que se evita a falta de eficácia devida à formação de anticorpos contra o medicamento. Contudo, a recuperação da resposta ao tratamento é complexa e outros factores podem continuar a influenciar o controlo da doença durante as exacerbações após o fim do tratamento. Atualmente, existem poucos dados disponíveis para analisar estes cenários, pelo que todas as considerações se baseiam mais em teoria do que em provas, explicam os autores.
Não há desescalada sem remissão profunda
O Dr. Selinger e os seus colegas sugerem que se considere a possibilidade de reduzir o tratamento em doentes a tomar medicamentos biológicos anti-TNF em remissão clínica estável e cuja calprotectina fecal esteja em remissão. A remissão profunda deve ser confirmada por endoscopia em doentes com doença colorrectal ou doença ileal terminal isolada, e o exame do intestino delgado com ecografia, RMN ou TC deve ser realizado em doentes com doença do intestino delgado. Os doentes sem remissão profunda não devem ser objeto de desescalada. Todas as decisões devem ser tomadas em conjunto pelo médico e pelo doente, com base num aconselhamento abrangente sobre os potenciais benefícios e riscos do plano de descontinuação do anti-TNF biológico.
Devem ser tidas em conta as circunstâncias individuais do doente e a sua situação fenotípica (doença rectal, sintomas extra-intestinais), bem como o tratamento anterior (biológicos de primeira linha, terapêutica combinada com um imunomodulador). Se surgirem sintomas de DII, deve efetuar atempadamente um exame clínico e endoscópico de acompanhamento.
Dada a atual falta de provas para outras terapêuticas que não os biológicos anti-TNF, o algoritmo proposto limita-se a estes agentes. É possível que as provas sejam suficientes para incluir outros medicamentos no futuro.
Mensagens para levar para casa
- Muitos doentes com DII recebem terapêuticas avançadas a longo prazo.
- As pausas no tratamento podem permitir aos doentes reduzir o risco de infecções, doenças malignas, eventos cardiovasculares ou tromboembólicos.
- O risco de uma recaída após a interrupção do anti-TNF é de cerca de 38% após 12 meses.
- A maioria dos doentes responde novamente após um novo tratamento com anti-TNF.
- Ainda não estão disponíveis dados sobre outras novas terapias.
Literatura:
- Selinger CP, Rosiou K, Lenti MV: Terapia biológica para a doença inflamatória intestinal: tratamento cíclico em vez de tratamento para toda a vida? BMJ Open Gastroenterology 2024; 11: e001225; doi: 10.1136/bmjgast-2023-001225.
PRÁTICA DE GASTROENTEROLOGIA 2024; 2(1): 22-23
