A hipertensão pulmonar é classificada em cinco grupos diferentes, sendo que o grupo 1 reflecte a hipertensão arterial pulmonar (HAP). As terapêuticas medicamentosas específicas para a PH aprovadas até à data interferem em três vias de sinalização diferentes (via de sinalização do NO, via de sinalização da prostaciclina e via de sinalização do recetor da endotelina). Muita coisa aconteceu desde que o primeiro medicamento específico para a HAP (bosentan) foi aprovado na Europa há cerca de 20 anos. Foram adicionadas muitas outras substâncias que melhoraram o prognóstico dos doentes com HAP.
A hipertensão pulmonar está dividida em 5 grupos diferentes, sendo que o grupo 1 reflecte a hipertensão arterial pulmonar (HAP). As terapêuticas medicamentosas específicas para a PH aprovadas até à data interferem em três vias de sinalização diferentes (via de sinalização do NO, via de sinalização da prostaciclina e via de sinalização do recetor da endotelina). Muita coisa aconteceu desde que o primeiro medicamento específico para a HAP (bosentan) foi aprovado na Europa há cerca de 20 anos. Foram adicionadas muitas outras substâncias que melhoraram o prognóstico dos doentes com HAP.
Embora a HAP idiopática (HAPI) tenha sido durante muito tempo diagnosticada principalmente em doentes jovens sem comorbilidades clinicamente relevantes, nos últimos anos tornou-se evidente uma alteração demográfica. Um número crescente de doentes idosos com comorbilidades pulmonares e/ou cardíacas está atualmente a ser diagnosticado com hipertensão pulmonar pré-capilar grave e são classificados como doentes com HAPI de acordo com a classificação atual. Várias análises de bases de dados [1,2] mostraram que os doentes com IPAH têm características de doença muito diferentes e que existem diferentes grupos ou fenótipos. Deve sublinhar-se que a capacidade de difusão (DLCO) é, entre outras coisas, um fator discriminatório e prognóstico crucial [3–5].
Este documento reproduz a apresentação “HAP: o que existe para além da nova diretriz”, feita em 30.03.2023 no 63º Congresso Alemão de Pneumologistas em Düsseldorf. A apresentação demonstrou os dados do estudo de doentes diagnosticados com IPAH que apresentavam alterações ligeiras da estrutura pulmonar na TC do tórax e/ou um defeito de difusão alveolocapilar grave de etiologia pouco clara.
As comorbilidades como fator de prognóstico – situação atual do estudo
Já em 2016, na Conferência de Consenso de Colónia, foi discutido entre os especialistas em PH de língua alemã que a população de doentes com IPAH incluída em estudos terapêuticos prospectivos, multicêntricos e controlados por placebo não é muitas vezes comparável com os doentes incluídos em vários registos nacionais de PH e que também dominam na prática clínica diária. Já nessa altura se notava que estes últimos eram mais velhos, tinham mais comorbilidades e eram fenotipicamente semelhantes aos doentes com doença cardíaca e/ou pulmonar esquerda devido aos seus factores de risco, mas eram classificados como HAPI de acordo com os critérios de definição também atualmente válidos. Nessa altura, foram introduzidos os termos “típico” e “atípico” nos doentes com HAPI para refletir esta evolução. A “HAPI típica” foi definida hemodinamicamente nessa altura, após exclusão de todas as causas conhecidas de HP, por uma pressão arterial pulmonar média (PAPm) ≥25 mmHg e uma pressão de oclusão arterial pulmonar (PAWP) ≤15 mmHg. Além disso, à semelhança do estudo AMBITION (ambrisentan mais tadalafil versus ambrisentan ou tadalafil em monoterapia), apenas um máximo de dois factores de risco para a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (insuficiência cardíaca com fração de ejeção do ventrículo esquerdo preservada, ICFEP: hipertensão arterial, doença coronária, diabetes mellitus e obesidade com IMC >30 kg/m2) e a capacidade de difusão (DLCO) deve ser de, pelo menos, 45% do valor nominal. [6,7]. No grupo da “HAPI atípica”, que não diferiu em termos de perfil hemodinâmico da “HAPI clássica”, os doentes eram predominantemente mais velhos (maioritariamente >65 anos) e tinham o perfil de risco ou doenças concomitantes de doentes com doença cardíaca ou pulmonar esquerda. Nessa altura, eram designados por “doentes com HPI com fenótipo cardíaco” e “doentes com HPI com fenótipo pulmonar”, respetivamente.
Os doentes com um fenótipo pulmonar caracterizavam-se por uma timografia corporal (quase) normal e por achados na TC do tórax, frequentemente hipoxemia grave e uma redução acentuada da capacidade de difusão (DLCO <45% do valor-alvo) (Tab. 1) . No que diz respeito à terapêutica específica para a HP, a monoterapia foi inicialmente recomendada para os doentes “atípicos”, uma vez que a eficácia e a tolerabilidade dos medicamentos específicos para a HAP nesta população não tinham sido suficientemente investigadas para se poderem fazer recomendações baseadas na evidência. Com base nos dados do registo, foi evidente que estes doentes foram predominantemente tratados com inibidores da PDE5 e também agiram com bastante cautela no que diz respeito à terapia combinada durante o curso.
DLCO como fator de risco prognóstico – situação atual do estudo
Já em 2010, foi publicado um estudo [4] que descreveu uma correlação entre a DLCO e a sobrevivência em pacientes com HAP. Neste caso, foram elaborados três intervalos para a DLCO (DLCO >64%, DLCO 43-63%, DLCO <43%) que discriminam bem o risco de morte. Neste estudo, a diminuição da DLCO foi multivariadamente associada à idade do doente, à presença de colagenose, à diminuição da capacidade de exercício funcional, à procura de oxigénio, à redução dos volumes pulmonares e às alterações morfológicas da TC. Estas correlações eram independentes da hemodinâmica cardio-pulmonar. Os doentes que apresentavam o intervalo DLCO mais baixo (<43%) tinham um risco 2,7 vezes maior de morrer.
Em 2013, Trip et al. [8] que os doentes com HAPI com uma DLCO <45% têm um prognóstico significativamente pior em comparação com os doentes com HAPI com uma DLCO corrigida para a idade mais elevada. Globalmente, cerca de 75% de todos os doentes com HAPI apresentavam uma DLCO reduzida (predominantemente ligeira a moderada). A análise excluiu os doentes com causas conhecidas de redução grave da difusão, como o forame oval patente, colagenoses, PVOD (doença veno-oclusiva pulmonar), doença cardíaca e pulmonar esquerda grave. Neste estudo, as alterações ligeiras e moderadas da TC não excluíram o diagnóstico de HAPI.
Trip et al. demonstraram que os doentes com HPI + DLCO <eram, em média, 45% mais velhos (67 anos vs. 49 anos), predominantemente do sexo masculino, com maior probabilidade de terem doença coronária e de serem fumadores. Os parâmetros funcionais pulmonares (FEV1, FEV1/FVC e TLC) tenderam a ser mais baixos e as alterações morfológicas da TC (enfisema ligeiro a moderado ou fibrose) foram mais frequentes em comparação com os doentes com uma DLCO ≥45%. A hemodinâmica pulmonar, por outro lado, era comparável. No entanto, estes doentes apresentaram uma pior resiliência funcional (teste de marcha de 6 minutos).
A sobrevivência aos 3 anos (DLCO <45% vs. DLCO ≥45%) foi de 54% e 86%, respetivamente, e aos 5 anos foi de 30% e 80%, respetivamente. Os autores concluíram, com base nos seus resultados, que a redução grave da DLCO se devia provavelmente a um subtipo de PH a ser considerado separadamente, que poderia ser desencadeado pela inalação de fumo de cigarro.
Em 2017, o grupo de investigação de Hannover, liderado por Olsson et al. [5] que os doentes com HAPI com uma função pulmonar completamente normal e achados torácicos não dignos de nota, mas com uma DLCO significativamente reduzida (<45% do objetivo) têm um prognóstico comparável ao dos doentes com CPFE (fibrose pulmonar e enfisema combinados) . Ambos os grupos eram predominantemente homens com história de tabagismo e não diferiam nas suas características, exceto nas alterações funcionais pulmonares e morfológicas da TC.
Todos os doentes deste estudo foram tratados com inibidores da PDE5, mas tanto a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos como a pressão parcial de oxigénio (paO2) tenderam a deteriorar-se comparativamente com a terapia em ambos os grupos. A mortalidade em ambos os grupos não diferiu significativamente a 1, 2 e 4 anos (80% / 76% / 38% vs. 64% / 42% / 42%). Os autores concluíram que a causa da grave redução da DLCO nos seus doentes com HAPI se devia provavelmente a uma “vaculopatia pulmonar relacionada com o tabagismo”.
Dados do Sheffield PH Registry (ASPIRE; Reino Unido) mostram que os doentes com HAPI com alterações parenquimatosas ligeiras na TAC torácica não melhoram a capacidade de exercício apesar da terapia combinada específica para a HAP. Estes doentes também tiveram um prognóstico significativamente pior do que os doentes com HAPI sem anomalias na TC torácica. Nos doentes com IPAH sem alterações na TC mas com uma DLCO <45%, o prognóstico ajustado à idade neste estudo de registo foi também significativamente pior do que nos doentes com IPAH com uma DLCO ≥45% [1].
Em 2020, os doentes com HAPI da base de dados europeia COMPERA (Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension) foram submetidos a uma análise de clusters com base nas variáveis idade, sexo (masculino vs. feminino), tabagismo ([Ex]Fumadores: sim vs. não), DLCO (<45% vs. ≥45% do set point) e a presença vs. ausência de pelo menos um fator de risco para disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (obesidade, hipertensão arterial, doença coronária e diabetes mellitus). Os clusters encontrados foram analisados em termos das suas características de base, da sua resposta a terapias específicas para a PH (alterações na distância de caminhada de 6 minutos, classe funcional e níveis sanguíneos de biomarcadores) e do seu prognóstico, entre outros. Foram encontrados três grupos diferentes (Fig. 1; Grupos 1-3) .
Os três grupos caracterizavam-se pela presença de PH pré-capilar grave (PAWP média inferior a 11 mmHg nos 3 grupos) e função pulmonar (em grande parte) normal, com os doentes do grupo 3 a apresentarem os parâmetros funcionais pulmonares mais baixos e a hipoxemia mais pronunciada em comparação. Ajustado para a idade, os doentes do grupo 3 (doentes com HAPI com fenótipo cardiopulmonar) tiveram um prognóstico significativamente pior em comparação com os doentes do grupo 1 (doentes com HAPI sem comorbilidades) [2].
Embora nem todos os doentes do grupo 3 no registo COMPERA tivessem uma DLCO <45% (53% dos casos) e um estado de (ex)fumador positivo (79% dos casos) nesta análise de grupo, noutro estudo de registo de HP, uma DLCO <45% e um estado de (ex)fumador positivo eram necessários por definição para um diagnóstico de HPI com fenótipo pulmonar [9]. Para este estudo, a base de dados do registo COMPERA foi novamente analisada em primeiro lugar e o registo ASPIRE serviu como validação independente dos resultados [9].
Neste estudo, foi demonstrado que o grupo de doentes com HAPI com um “fenótipo pulmonar” era muito mais semelhante aos doentes do grupo 3-HP (HP associada a doença pulmonar significativa) em termos de resposta ao tratamento e prognóstico do que aos doentes com a chamada HAPI “clássica” (HAPI sem factores de risco para ICFEP) [9].
A análise dos dados do COMPERA mostrou, tal como na análise anterior [2], que os doentes com HAPI “clássica” (sem factores de risco para ICFEP) eram predominantemente mais jovens (mediana 45 anos) e maioritariamente mulheres (77%). Aproximadamente 1/3 deles tinham uma história de tabagismo com uma mediana de 14 anos-maço (py), mas uma função pulmonar preservada e apenas uma DLCO ligeiramente reduzida (mediana de 69%). Hemodinamicamente, estes doentes caracterizavam-se por hipertensão pulmonar pré-capilar grave (mPAP 48 mmHg, PVR 10,9 unidades de madeira (WU) e capacidade funcional de exercício moderadamente reduzida (distância de caminhada de 6 minutos: 410 m) [9].
Em comparação, os doentes com fenótipo pulmonar eram mais velhos (mediana de 72 anos) e mais frequentemente do sexo masculino (65%). Todos os doentes com fenótipo pulmonar eram fumadores por definição e tinham uma mediana de 40 py. A CVF e o VEF1 estavam medianamente dentro do intervalo normal inferior ou ligeiramente reduzidos e significativamente mais baixos do que nos doentes com IPAH clássica. A DLCO foi significativamente afetada em 30% na mediana e a paO2foi de 56 mmHg na mediana. Em comparação com os doentes com HAPI clássica, a hemodinâmica estava menos comprometida (mPAP 43 mmHg, PVR 8,7 WU), mas a capacidade de exercício funcional (distância de caminhada de 6 minutos) estava significativamente mais afetada (234 m) (Fig. 1 – caixa verde).
Os doentes com HP do Grupo 3 neste estudo tinham uma idade mediana comparável à dos doentes com fenótipo pulmonar (71 anos vs. 72 anos de mediana) e uma distribuição por género comparável (63% vs. 65% de homens) [9]. 81% eram (ex)fumadores com uma mediana de 40 anos, enquanto que aqui existiam limitações da função pulmonar de FEV1 e FVC e a DLCO estava mais reduzida com uma mediana de 26%. Em contrapartida, a hemodinâmica era comparativamente menos restrita (mPAP 39 mmHg e PVR 7,4 WU mediana) e a capacidade de exercício funcional (distância de caminhada de 6 minutos) era comparável à dos doentes com fenótipo pulmonar (238 m vs 234 mediana).
As alterações morfológicas da TC em termos de enfisema ou doença pulmonar intersticial no grupo de doentes ASPIRE aumentaram significativamente do grupo de doentes com HPI “clássica” para o grupo de doentes com HP do grupo 3 (de 10% para cerca de 60%) [9].
Os três grupos de PH mostraram diferenças claras em termos de resposta ao tratamento e de prognóstico. Nos doentes com HAPI clássica, em comparação com os doentes com HAPI com fenótipo pulmonar e em comparação com os doentes com HP do grupo 3, as probabilidades de sobrevivência a 3 anos foram de 90% vs. 49% vs. 43% e as probabilidades de sobrevivência a 5 anos foram de 84% vs. 31% vs. 26%. Os autores sugeriram que a causa da insuficiência cardíaca direita nos pacientes caracterizados como portadores de HPI com fenótipo pulmonar era a hipertensão pulmonar induzida pela fumaça do cigarro e concluíram que esses pacientes provavelmente deveriam ser classificados mais como pacientes com HP do grupo 3 e que o lugar das drogas específicas para HP nesses pacientes não é claro [9].
Resumo
Em resumo, parece provável que os doentes (ex)fumadores que preenchem os critérios de diagnóstico actuais para a HAPI, mas que têm uma redução muito grave da DLCO que não pode ser explicada de outra forma e/ou mesmo apenas anomalias parenquimatosas menores na TC do tórax, estejam provavelmente num grupo de HP diferente (muito provavelmente no grupo 3) do que os doentes com HAPI clássica (grupo 1).
Presumivelmente, a insuficiência cardíaca direita grave nestes doentes é causada por danos na artéria pulmonar provocados pela inalação de fumo de cigarro. É provável que a utilização de medicamentos específicos para a HP seja significativamente menos eficaz em doentes com a forma mais provável de hipertensão pulmonar associada ao fumador do que em doentes com HAPI clássica.
Uma vez que estes doentes foram excluídos ou sub-representados nos anteriores ensaios pivotais de medicamentos específicos para a HP devido aos critérios de inclusão e exclusão, são urgentemente necessários ensaios prospectivos, aleatórios e controlados por placebo, tanto para caraterizar estes doentes de forma mais precisa como para clarificar as opções de tratamento e o valor dos medicamentos específicos para a HP.
Mensagens para levar para casa
- O atual grupo de doentes com IPAH é mais heterogéneo do que se pensava.
- Os doentes que preenchem os critérios para a HIP, mas que têm evidência de HP associada ao consumo de tabaco, devem receber mais atenção científica no futuro para esclarecer a que grupo de HP pertencem estes doentes e que opções de tratamento eficazes existem.
- São urgentemente necessários ensaios terapêuticos prospectivos, controlados por placebo e aleatorizados para clarificar as opções de tratamento para a HP presumivelmente associada ao fumador.
Literatura:
- Lewis RA, Thompson AAR, Billings CG, et al.: Mild parenchymal lung disease and/or low diffusion capacity impacts survival and treatment response in patients diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Journal; doi: 10.1183/13993003.00041-2020.
- Hoeper MM, Pausch C, Grünig E, et al.: Idiopathic pulmonary arterial hypertension phenotypes determined by cluster analysis from the COMPERA registry. Journal of Heart and Lung Transplantation 2020; 39: 1435–1444; doi: 10.1016/j.healun.2020.09.011.
- Trip P, Nossent EJ, De Man FS, et al.: Severely reduced diffusion capacity in idiopathic pulmonary arterial hypertension: patient characteristics and treatment responses. European Respiratory Journal; doi: 10.1183/09031936.00184412.
- Chandra S, Shah SJ, Thenappan T, et al.: Carbon monoxide diffusing capacity and mortality in pulmonary arterial hypertension. Journal of Heart and Lung Transplantation 2010; 29: 181–187; doi: 10.1016/J.HEALUN.2009.07.005.
- Olsson KM, Fuge J, Meyer K, et al.: More on idiopathic pulmonary arterial hypertension with a low diffusing capacity. European Respiratory Journal 2017; 50; doi: 10.1183/13993003.00354-2017.
- Hoeper MM, Apitz C, Grünig E, et al.: Gezielte Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie. DMW 2016; S33–S41.
- Hoeper MM, Apitz C, Grünig E, et al.: Targeted therapy of pulmonary arterial hypertension: Updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol 2018; 272: 37–45; doi: 10.1016/j.ijcard.2018.08.082.
- Trip P, Nossent EJ, De Man FS, et al.: Severely reduced diffusion capacity in idiopathic pulmonary arterial hypertension: Patient characteristics and treatment responses. European Respiratory Journal 2013; 42: 1575–1585; doi: 10.1183/09031936.00184412.
- Hoeper MM, Dwivedi K, Pausch C, et al.: Phenotyping of idiopathic pulmonary arterial hypertension: a registry analysis. Lancet Respir
Med 2022; 10(10): 937–948; doi: 10.1016/S2213-2600(22)00097-2.
COIs:
- Halank: Honorários por actividades de docência e consultoria
da AstraZeneca, Janssen e MSD. Despesas de deslocação da Janssen.
Todos não relacionados com o presente documento de análise - Heberling: Honorários por actividades de conferência e consultoria e despesas de viagem da Janssen-Cillag e da MSD.
- Kolditz: nenhuma relacionada com este trabalho
- Koschel: nenhum relacionado com este trabalho
HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(11): 4–8
