Que benefícios podem os doentes com esclerose múltipla recorrente (RMS) esperar do tratamento de primeira linha com ofatumumab (KESIMPTA®)? A resposta a esta pergunta foi dada por uma análise de subgrupos dos dados dos doentes tratados – doentes ingénuos dos dois ensaios ASCLEPIOS. Aqui, foi demonstrado que os pacientes que tomavam ofatumumab tinham uma actividade de doença mais baixa e uma progressão mais lenta em comparação com a teriflunomida. A tolerância era comparável à população global do estudo e a adesão era correspondentemente elevada.
Cada vez mais dados sugerem que a utilização precoce de terapia de alta eficácia (TSH) tem um impacto mais positivo na progressão da doença do que começar com uma opção moderadamente eficaz e uma terapia em escalada à medida que a doença se agrava. Por exemplo, uma análise de 592 pacientes britânicos concluiu que a utilização precoce da HRT resultou em melhores resultados em termos de taxa anual de recidivas, pontuação na Escala Alargada de Estado de Deficiência (EDSS) e acumulação sustentada de deficiências durante um período de cinco anos em comparação com a terapia de escalada.1 Os anticorpos monoclonais foram considerados como sendo HRT, a todas as outras terapias modificadoras de doenças foi atribuída uma eficácia moderada. Além disso, numa análise retrospectiva, 213 pacientes com TSH precoce (iniciada dentro de 2 anos após o início da doença) foram comparados com um grupo combinado de 253 pacientes que iniciaram a TSH apenas 4 a 6 anos após o início da doença.2 Isto mostrou que os pacientes que iniciaram a HRT mais cedo tinham uma pontuação média EDSS significativamente mais baixa após 6 a 10 anos do que os pacientes que iniciaram a HRT mais tarde (2,3 vs. 3,5 após 10 anos; p < 0,0001). No entanto, essas opções iniciais também devem ter um bom perfil de segurança e não sobrecarregar os pacientes e a sua adesão com consultas frequentes de tratamento e acompanhamento e qualquer pré-tratamento necessário.
ASCLEPIOS I e II: Análise de subgrupos de doentes com terapias ingénuas
O anticorpo anti-CD20 doatumumab totalmente humano é uma opção nova e altamente eficaz para o tratamento de primeira linha de RMS.3,4 A eficácia e segurança do ofatumumab no tratamento de doentes com RMS foi investigada nos dois estudos de grupo paralelo ASCLEPIOS I (n = 927) e ASCLEPIOS II (n = 955) de concepção idêntica, multicêntricos, duplo-cegos, controlados activamente.5 Teriflunomide foi escolhido como o elemento de comparação. Os pacientes incluídos no braço doatumumab receberam uma dose inicial de 20 mg deatumumab subcutaneamente (s.c.) nos dias 0, 7 e 14, seguida de uma dose de manutenção mensal (também 20 mg) e placebo por via oral. A terapia de manutenção poderia ser aplicada pelos próprios pacientes em casa. O grupo de comparação foi tratado com 14 mg de teriflunomida por dia e placebo s.c.. A duração do estudo foi flexível e foi, no máximo, de 30 meses.
Numa análise de subgrupo, o perfil de risco-benefício do tratamento com ofatumumabe foi investigado em doentes com doença em fase inicial (≤ 3 anos desde o diagnóstico).6 Isto corresponde a cerca de um terço da população total de ASCLEPIOS (314 pacientes em ofatumumab, 301 pacientes em teriflunomida). A idade média destes pacientes era de 36 anos e o tempo médio desde o diagnóstico foi de 0,35 anos.
Pacientes terapeutas inexperientes: Resultados consistentes com a população total ASCLEPIOS
A análise dos dados de doentes inexperientes mostrou que o tratamento com ofatumumab levou a uma redução significativa da taxa de recidivas anualizada (ARR) de 50,3% em comparação com o teriflu- nomide (p < 0,001).6 Além disso, o agravamento confirmado de incapacidade (CDW) durante 6 meses foi reduzido em 46% com ofatumumab em comparação com teriflunomida (p=0,044). Este resultado, bem como o resultado do CDW de 3 meses (38% de redução do risco; p=0,065), foi consistente com o da população em geral. A análise de vários parâmetros de imagem confirmou a superioridade do ofatumumab (Fig. 1). Assim, o número de lesões T1 gadolínio (Gd)-positivas por varredura foi significativamente reduzido em 95,4% por ofatumumab em comparação com teriflunomida (p <0,001). O número de lesões T2 novas/alargadas também diminuiu significativamente em 82,0% por ano (p < 0,001). No segundo ano de tratamento, foi observada uma redução de 97,1% nas lesões T2 com ofatumumab em comparação com teriflunomida (p < 0,001).
Fig. 1. ofatumumab alcançou resultados significativamente melhores em doentes com EM terapeuticamente ingénuos em comparação com teriflunomida em vários parâmetros de imagem.6
Um dos objectivos do sucesso do tratamento da EM é a NEDA (No Evidence of Disease Activity).7 O NEDA-3 é definido pela ausência de recaídas (1), progressão da deficiência (2) e actividade radiológica (3). Como se verificou, a hipótese de conseguir o NEDA-3 com tratamento com ofatumumab foi mais de 3 vezes maior do que com teriflunomida no primeiro ano de tratamento e até mais de 14 vezes maior no segundo ano de tratamento para os doentes ingénuos nos dois estudos ASCLEPIOS (Fig. 2).6
Fig. 2 A hipótese de alcançar NEDA-3 era significativamente maior com ofatumumab do que com teriflunomida.6
Perfil de efeito secundário favorável
A análise dos efeitos secundários tornou claro que a boa eficácia do ofatumumab não se faz à custa da tolerabilidade. Na população global dos dois estudos ASCLEPIOS, ocorreram eventos adversos em 83,6% dos doentes que receberam deatumumab e 84,2% dos doentes que receberam teriflunomida.5 Foram registados eventos graves em 9,1% e 7,9% dos doentes, respectivamente. As reacções associadas à injecção foram as mais comuns. Ocorreram em 20,2% dos pacientes do grupo ofatumumab e 15,0% dos pacientes do grupo teriflunomida. As reacções sistémicas à injecção foram leves ou moderadas em mais de 99% dos casos. Ocorreram principalmente após a primeira injecção e diminuíram significativamente com as aplicações subsequentes. Foram registadas infecções em 51,6% dos doentes com tumumabidade e 52,7% dos doentes tratados com teriflunomida. As mais comuns foram na- sopharyngitis (18% deatumumab, 16,7% teriflunomida), infecções do tracto respiratório superior (10,3% vs. 12,8%) e infecções do tracto urinário (10,3% vs. 8,3%).
A análise do grupo de tratamento-paciente ingénuo mostrou uma incidência equilibrada de eventos adversos entre os dois grupos de tratamento.6 A taxa de eventos adversos graves era mais baixa no grupo de tratamento-naïve do que na população em geral, mas permaneceu comparável entre os grupos do ofatumumab e do teriflunomide. Não foram registados casos de infecções oportunistas como a LPM (leucoencefalopatia multifocal progressiva) ou de reactivação da hepatite B. A adesão ao ofatumumab nos doentes tratados foi elevada a 98,8% e quase idêntica à adesão no total da população ASCLEPIOS (98,3%).
Conclusão
Cada vez mais dados sugerem que o uso precoce de terapia altamente eficaz tem um impacto mais positivo no curso da doença do que a escalada da terapia quando a doença se agrava. Contudo, as terapias altamente eficazes estão frequentemente associadas a um perfil de segurança limitado. Como os dois estudos ASCLEPIOS demonstraram, o ofatumumabe provou ser altamente eficaz não só na população em geral, mas especialmente em pacientes anteriormente não tratados numa fase precoce da doença. Além disso, o perfil de efeitos secundários nos pacientes com ingenuidade terapêutica era comparativamente favorável, como nos pacientes já pré-tratados. Após iniciar a terapia sob a supervisão do médico assistente, os pacientes podem facilmente auto-administrar KESIMPTA® (ofatumumab), uma vez por mês com uma caneta autoinjectora subcutânea. Além disso, nenhuma pré-medicação, nenhuma estadia hospitalar e nenhuma fase subsequente de observação são necessárias durante a aplicação. Nos estudos ASCLEPIOS, a aderência de doentes ingenuamente tratados, bem como da população em geral, foi superior a 95%.
Este artigo foi produzido pela Novartis Pharma Schweiz AG, Suurstoffi 14, 6343 Rotkreuz, Suíça.
NO55104/04.2021
