Melhoria dos resultados em doentes com atraso na condução intraventricular

O benefício da terapia de ressincronização cardíaca (CRT) varia de acordo com as características do QRS; os ensaios aleatórios individuais são demasiado fracos para avaliar o benefício para subgrupos relativamente pequenos. Consequentemente, num estudo recentemente publicado, foi realizada uma meta-análise a nível de pacientes de ensaios aleatórios de CRT para avaliar a relação entre a duração e morfologia do QRS (RBBBB, LBBBB ou IVCD) e os resultados do tratamento.

A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) é um tratamento importante para pacientes com insuficiência cardíaca, fração de ejeção reduzida do ventrículo esquerdo (FEVE) e duração prolongada do QRS. Embora os resultados de estudos de referência [2–9] tenham levado à utilização generalizada da TRC em muitos coortes de doentes, é geralmente reconhecido que uma minoria substancial de doentes (≈30%) pode não beneficiar da implantação do dispositivo. As razões para a falta de benefícios são muitas e incluem factores do paciente, colocação de eléctrodos e programação do dispositivo. Embora os ensaios aleatórios de CRT tenham inicialmente inscrito doentes com base na duração QRS (≥120 ms) e não na morfologia, muitos clínicos concluíram mais tarde que a CRT só era consistentemente eficaz em doentes com uma duração QRS ≥150 ms [10,11] e bloco de ramo esquerdo (LBBBB) [11–13]. Inicialmente, os pacientes foram classificados como “não-LBBB”, mas uma análise mais aprofundada sugere possíveis diferenças em pacientes com atraso na condução intraventricular (IVCD) ou bloqueio de ramo direito (RBBBB) [14,15]. As análises de subgrupos de ensaios individuais aleatorizados com o objectivo de compreender a relação entre as características QRS e o benefício da CRT não foram informativas. E os estudos observacionais, embora informativos, são limitados pela falta de um grupo de controlo que ajude a distinguir os efeitos do tratamento do curso natural da doença. Assim, num estudo recentemente publicado, foi realizada uma meta-análise a nível de pacientes de ensaios aleatórios de CRT para avaliar a relação entre a duração e morfologia do QRS (RBBBB, LBBBB ou IVCD) e os resultados do tratamento [1].

Uma meta-análise ao nível do paciente dos ensaios CRT essenciais MIRACLE (Multicenter InSync RandomizedClinical Evaluation) [2], MIRACLE-ICD (Multicentro InSync ICDRandomised Clinical Evaluation) [9], MIRACLE-ICD II (MulticenterInSync ICD Randomized Clinical Evaluation II) [3], REVERSE (Ressincronização- Reversão da Remodelação na Disfunção Ventricular Sistólica Esquerda) [6], RAFT (Ressincronização-Defibrilação para Insuficiência Cardíaca Ambulatória ) [8], COMPANHIA (Comparação de Terapia Médica, Estimulação e Desfibrilação na Insuficiência Cardíaca) [4], BLOCK-HF (Biventricular Versus RightVentricular Pacing in Heart Failure Patients with AtrioventricularBlock) [5], e MADIT-CRT (Multicenter Automatic DefibrillatorImplantation Trial – Cardiac Resynchronisation Therapy) [7].

O resultado primário do estudo foi o tempo de hospitalização por insuficiência cardíaca (HF) ou morte. O resultado secundário foi o tempo até à morte por todas as causas. Todos os estudos incluíram o tempo para HF e a morte como parâmetros pré-especificados. Embora o parâmetro primário variasse por estudo, a maioria dos estudos encontrou uma diferença no tempo para HF ou morte (MADIT-CRT, RAFT, COMPANION e RAFT). O ensaio BLOCK-HF foi concebido para detectar uma diferença em HF, morte ou remodelação reversa do LV. Os estudos MIRACLE basearam-se nas diferenças de desempenho funcional e qualidade de vida associadas à insuficiência cardíaca.

Características da coorte total e dos subgrupos definidos pelas características de QRS

Inicialmente, foi incluído um total de 7168 pacientes de oito ensaios CRT relevantes para o ensaio; após a aplicação de critérios de exclusão, foram incluídos 6261 pacientes na análise. A coorte do estudo era mais antiga (66 [intervalo interquartil (IQR), 58 a 73] anos), predominantemente masculina (75%), tinha reduzido severamente o LVEF (25% [IQR, 20 a 30]), e tinha sintomas de insuficiência cardíaca ligeiros ou moderados (New York Heart Association classe II, 52%; New York Heart Association classe III, 38%). As comorbidades comuns incluíam doenças cardíacas isquémicas (59%), história de hipertensão (53%) e diabetes (34%). A morfologia mais comum do QRS foi LBBB (n=4549 [72,6%]), seguida de IVCD (n=1024 [16,3%]) e RBBBB (n=691 [11,0%]). A maioria dos pacientes tinha durações QRS ≥150 ms (n=4122 [66%]). Um CDI foi implantado em 77% dos pacientes (n=4813), e 61% dos pacientes foram aleatorizados para CRT (n=3822). Os doentes com RBBB eram mais frequentemente do sexo masculino e tinham mais frequentemente cardiopatias isquémicas. A carga de fibrilação atrial, diabetes e hipertensão, bem como a fracção de ejecção mediana foram semelhantes em todos os grupos.

Associação de CRT com hospitalização ou morte em insuficiência cardíaca e morte em geral

A mediana [IQR] do tempo de seguimento para a coorte total foi de 24 meses. A aleatorização para CRT resultou num risco reduzido de HF ou morte numa análise não ajustada (HR, 0,73 [95% CrI, 0,65 a 0,82]). Os resultados foram semelhantes numa análise ajustada, ajustando as características do paciente e a recepção de um CDI (HR, 0,72 [95% CrI, 0,65 a 0,84]; Figura 1A). Do mesmo modo, a aleatorização para CRT resultou numa redução das mortes por todas as causas não ajustadas (HR, 0,77 [95% CrI, 0,66 a 0,92]) e análises ajustadas (HR, 0,78 [95% CrI, 0,67 a 0,94]). Houve uma interacção significativa entre a aleatorização à CRT e as características do subgrupo QRS (definidas pela morfologia e duração), bem como HF ou morte (p<0,001) e morte por todas as causas (p<0,001). Testes de interacção subsequentes mostraram uma interacção significativa entre a aleatorização à CRT e uma duração QRS de ≥150 ms versus <150 ms para os parâmetros de HF ou morte (p<0,001) e morte por todas as causas (p<0,001), com CRT associada a um benefício significativo em pacientes com uma duração QRS de ≥150 ms. Em doentes com uma duração QRS ≥150 ms, houve uma interacção significativa entre a morfologia QRS (LBBB, RBBBB, IVCD) e HF ou morte (p<0,001), e uma interacção significativa fronteira para a morte (P=0,054). Foram realizadas análises não ajustadas após estratificação dos pacientes em seis grupos definidos pela morfologia QRS (LBBB, RBBBB ou IVCD) e duração (<150 ms ou ≥150 ms). Em análises não ajustadas, a TRC foi associada em doentes com QRS ≥150 ms e ou LBBB (HR, 0,55 [95% CrI, 0,48 a 0,65]) ou IVCD (HR, 0,66 [95% CrI, 0,42 a 1,00]). A CRT não estava associada a HF inferior ou risco de morte em qualquer outro subgrupo. Na avaliação do ponto final secundário “morte por todas as causas”, os resultados foram globalmente semelhantes.

Relação entre duração do QRS, terapia de ressincronização cardíaca e resultados

Os modelos ajustados que contabilizam as características dos pacientes e o recebimento de um CDI eram comparáveis aos modelos não ajustados. A TRC foi associada a uma redução na HF ou morte em doentes com LBBB e QRS ≥150 ms (HR, 0,56 [95% CrI, 0,48 a 0,66]) e IVCD e ≥150 ms (HR, 0,59 [95% CrI, 0,39 a 0,89]). Embora não houvesse associações estatisticamente significativas nos outros subgrupos, o subgrupo com LBBB e QRS <150 ms mostrou uma tendência para a redução de HF ou morte, mas isto não foi estatisticamente significativo (HR, 0,85 [95% CrI, 0,68 a 1,07]). Os resultados foram consistentes entre estudos em análises ajustadas. Além disso, os resultados foram semelhantes nas análises ajustadas de CRT e morte por todas as causas nos subgrupos QRS e em todos os ensaios, bem como nas análises de sensibilidade utilizando modelos Cox mistos com frequência e nos modelos Bayesian Weibull com dados removidos dos três ensaios com o menor número de eventos. A relação contínua entre a duração do QRS e o benefício da CRT foi investigada para os três subgrupos de morfologia QRS (Fig. 1A) [1]. Nos pacientes LBBB, o IC 95% em torno do RH para o efeito da CRT sobre o composto de HF ou morte foi <1,0 quando a duração do QRS excedeu 129 ms; nos doentes com DIV, esta duração foi de 165 ms e nos doentes com RBBB 213 ms, embora o CrI tenha sido muito maior do que no LBBB devido ao menor número de doentes e eventos. A Figura 1B [1] mostra resultados globais semelhantes para a morte total, embora as IC sejam mais amplas devido ao menor número de eventos com limiares de 145 ms, 252 ms e 210 ms para LBBB, IVCD e RBBBB, respectivamente. Em doentes com LBBB, foi observada uma associação entre CRT e HF reduzida ou morte quando a duração de QRS excedeu 127 ms em mulheres e 137 ms em homens. Em doentes com DIV, observou-se uma associação entre CRT e redução de HF ou morte quando a duração de QRS excedeu 140 ms nas mulheres e 174 ms nos homens. Em RBBBB, a CRT pode reduzir o risco de HF ou morte se a duração de QRS exceder 226 ms nas mulheres e 223 ms nos homens, mas os valores de corte foram muito mais amplos do que em LBBB ou IVCD.

Mensagens Take-Home

O que há de novo?

• Nesta meta-análise dos dados dos doentes, a terapia de ressincronização cardíaca (TRC) foi associada a taxas mais baixas de hospitalização por insuficiência cardíaca e mortalidade por todas as causas em doentes com atraso na condução intraventricular e duração do QRS ≥150 ms.
• A magnitude do benefício da TRC em pacientes com um atraso na condução intraventricular ≥150 ms e um bloco de ramo esquerdo ≥150 ms parece ser semelhante.
• Não houve benefício claro para a TRC em pacientes com um bloco de ramo direito de qualquer duração QRS, embora não se possa excluir benefício potencial em pacientes com duração QRS significativamente prolongada.

Quais são as implicações clínicas?

• A prática de combinar pacientes com bloqueio de ramo direito e atraso de condução intraventricular numa única categoria de “bloqueio de ramo não-esquerdo”,
  para seleccionar pacientes para CRT não é suportado pelos dados.
• Aos pacientes com um atraso na condução intraventricular ≥150 ms deve ser oferecido CRT como é feito em pacientes com bloqueio de ramo esquerdo ≥150 ms.

Literatura:

1. Friedmann DJ, et al: Terapia de ressincronização cardíaca melhora os resultados em pacientes com atraso na condução intraventricular mas não no bloco de ramo direito: uma meta-análise de ensaios controlados aleatorizados em nível de paciente. Circulação 2023; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062124.
2. Abraham WT, et al: MIRACLE Study Group. Ressincronização cardíaca na insuficiência cardíaca crónica. N Engl J Med. 2002; 346: 1845-1853.
   doi: 10.1056/NEJMoa013168
3. Abraham WT, et al: Grupo de Estudo MIRACLE ICD II. Efeitos da ressincronização cardíaca na progressão da doença em pacientes com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, uma indicação para um cardioversor desfibrilador implantável, e insuficiência cardíaca crónica ligeiramente sintomática. Circulação 2004;110: 2864-2868. doi: 10.1161/01.CIR.0000146336.92331.D1
4. Bristow MR, et al.: Investigadores da COMPANHIA. Terapia de ressincronização cardíaca com ou sem desfibrilador implantável em insuficiência cardíaca crónica avançada. N Engl J Med. 2004; 350: 2140-2150. doi: 10.1056/nejmoa032423
5. Curtis AB,et al: BLOCK HF Trial Investigators. Estimulação biventricular para bloqueio atrioventricular e disfunção sistólica. N Engl J Med. 2013; 368: 1585- 1593. doi: 10.1056/NEJMoa1210356
6. Linde C, et al.: REVERSE Study Group. Estudo aleatório da ressincronização cardíaca em doentes com insuficiência cardíaca ligeiramente sintomática e em doentes assintomáticos com disfunção ventricular esquerda e sintomas anteriores de insuficiência cardíaca. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1834-1843. doi: 10.1016/j.jacc.2008.08.027
7. Moss AJ, et al: Terapia de ressincronização cardíaca para a prevenção de eventos de falha cardíaca. N Engl J Med. 2009;361:1329-1338. doi: 10.1056/NEJMoa0906431
8. Tang AS, et al: AFT Trial Investigators. Terapia de cardiacresincronização para insuficiência cardíaca ligeira a moderada. N Engl J Med. 2010;363:2385-2395. doi: 10.1056/nejmoa1009540
9. Young JB, et al: MIRACLE ICD Trial Investigators. Ressincronização cardíaca combinada e desfibrilação por cardioversão implantável em insuficiência cardíaca crónica avançada: o ensaio do CDI MIRACLE. JAMA 2003; 289: 2685-2694. doi: 10.1001/jama.289.20.2685
10. Bryant AR, et al: Associação entre a duração do QRS e o resultado com terapia de ressincronização cardíaca: uma revisão sistemática e meta-análise. J Electrocardiol. 2013; 46: 147-155. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2012.12.003
11. Gold MR, et al.: Effect of QRS duration and morphology on cardiac resynchronization therapy outcomes in mild heart failure: results from the Resynchronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction (REVERSE) study. Circulação. 2012;126: 822-829. doi: 10.1161/circulationaha.112.097709
12. Dupont M, et al: Resposta diferencial à terapia de ressincronização cardíaca e resultados clínicos de acordo com a morfologia QRS e a duração QRS. J Am Coll Cardiol 2012;60: 592-598. doi: 10.1016/j.jacc.2012.03.059
13. Zareba W, et al.: Investigadores do MADIT-CRT. Eficácia da terapia de ressincronização cardíaca por morfologia QRS na Terapia de Implantação de Desfibrilador Automático Multicêntrico Terapia de Ressincronização Cardíaca Trial (MADIT-CRT). Circulação. 2011; 123: 1061-1072. doi: 10.1161/circulationaha.110.960898
14. Kawata H, et al: Terapia de desfibrilação por ressincronização cardíaca para atraso de condução intraventricular não específico versus bloqueio de ramo direito. J Am Coll Cardiol 2019; 73: 3082-3099. doi: 10.1016/j.jacc.2019.04.025
15. Sundaram V, et al: Cardioversores-desfibriladores implantáveis com versus sem terapia de ressincronização em pacientes com uma duração QRS >180 ms. J Am Coll Cardiol 2017; 69: 2026- 2036. doi: 10.1016/j.jacc.2017.02.042.

CARDIOVASC 2023; 22(1): 22-23