A doença pulmonar intersticial (DPI) é uma manifestação comum de órgãos em doentes com esclerose sistémica (SSc). É considerada aqui uma das principais causas de morbilidade e mortalidade. O diagnóstico precoce e o início da terapia para os pacientes afectados são, portanto, ainda mais importantes. Mas a detecção precoce da SSc-ILD está a revelar-se difícil, e as opções de tratamento eficazes a longo prazo são escassas.
Como os sintomas são geralmente subclínicos, a SSc-ILD é muitas vezes apenas diagnosticada em fases avançadas da doença. As directrizes baseadas em provas para o rastreio e detecção precoce são escassas, tal como a informação científica para orientar as decisões de tratamento. As abordagens actuais de tratamento centram-se principalmente no tratamento direccionado de vias inflamatórias com terapia imunossupressora. Na prática, o início do tratamento depende frequentemente da presença de factores relacionados quer com a progressão esperada da doença pulmonar, quer com a gravidade da doença subjacente.
Cientistas liderados pela Dra. Anna-Maria Hoffmann-Vold do Departamento de Reumatologia do Rikshospitalet em Oslo compilaram a literatura científica sobre este tópico para encontrar ferramentas de apoio à decisão para o rastreio, gestão e monitorização da progressão da doença em doentes diagnosticados com SSc-ILD [1]. Os resultados do estudo formaram a base para uma declaração de consenso baseada em provas sobre a identificação e tratamento da SSc-ILD. Das 708 publicações de texto integral, 280 foram consideradas adequadas para revisão e incluídas. A maioria dos estudos (n=237) basearam-se em estudos observacionais.
Factores de risco, rastreio e diagnóstico
Foram procurados factores de risco que possam estar associados à presença, gravidade e progressão da SSc-ILD. Foram encontradas provas elevadas de uma associação entre o envolvimento de pele difusa e a DPI. Além disso, há provas, embora de qualidade moderada, de que os estados de anticorpos anti-centrómero (ACA) e anti-topoisomerase I (ATA) são factores de risco para ILD, com a ACA a ser protectora contra ILD e ATA aumentando a probabilidade da presença de SSc-ILD.
A equipa de investigação encontrou provas de qualidade moderada de que os testes de função pulmonar (incluindo FVC eDLCO) em combinação com tomografia computorizada de alta resolução (HRCT) podem ser úteis no rastreio de SSc-ILD. No entanto, continua a não ser claro, a partir dos dados, quando deve ser o momento ideal para o rastreio. Foram também identificadas provas moderadas de ultra-sons pulmonares como uma ferramenta potencial para detectar a presença de DPI em doentes com SSc.
No Scleroderma Lung Study (SLS) I, a extensão da DPI definida pela HRCT foi um preditor do declínio da CVF. Além disso, foram utilizados testes de função pulmonar (PFT), incluindo FVC eDLCO, como medidas de substituição para avaliar a presença e gravidade da SSc-ILD na linha de base. A tosse frequente correlaciona-se com a presença e gravidade da SSc-ILD.
Opções terapêuticas
O tratamento da SSc-ILD é um desafio devido à complexidade clínica e à heterogeneidade da doença. Os imunossupressores (monoterapia e combinação) foram predominantemente utilizados para tratamento nas fontes estudadas. No entanto, não houve provas ou recomendações sobre quando e como aumentar as doses. Foram demonstradas provas de alta qualidade para a ciclofosfamida (CYC). SLS I relatou que o tratamento com CYC melhorou a função pulmonar em comparação com placebo em pacientes com SSc-ILD após um ano. Os resultados da revisão do CYC estão de acordo com as recomendações da Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) para o tratamento de pacientes com SSc que sofrem de doença pulmonar. Outro estudo mostrou uma tendência para o aumento da eficácia da prednisolona de baixa dose e do CYC intravenoso seguido de azatioprina oral em comparação com o placebo.
Também estavam disponíveis provas de qualidade moderada para tratamento com micofenolato mofetil (MMF). No estudo SLS II, verificou-se que o tratamento com CYC durante 1 ano ou MMF durante 2 anos resultou em melhorias significativas em medidas pré-definidas da função pulmonar, imagens pulmonares, falta de ar e doenças de pele. O MMF era mais tolerável e menos tóxico, mas este estudo não conseguiu atingir o seu ponto final primário de superioridade de 2 anos de tratamento com MMF ao longo de 1 ano de tratamento com CYC, outros RCTs não existem para MMFs. Estes dados apoiam a eficácia de ambos os tratamentos para a LPC-ILD progressiva e a actual preferência por MMF, uma vez que são mais toleráveis e associados a menos efeitos secundários, os autores escrevem.
O transplante hematopoiético de células estaminais deve ser considerado para o tratamento de pacientes cuidadosamente seleccionados com SSc rapidamente progressivo, que correm o risco de falência de órgãos. Foram observadas melhorias na CVF num seguimento de 2 anos. Contudo, num estudo, a taxa de eventos adversos foi de 43% e incluiu dois (14%) pacientes com cardiomiopatia grave, um dos quais foi fatal (evidência elevada).
Nintedanib e tocilizumab com benefício
Até à data, não foram realizados ensaios aleatórios e controlados por placebo para investigar o rituximab na SSc-ILD. Estudos observacionais e descontrolados demonstraram que o rituximab pode beneficiar os pacientes com SSc-ILD ao prevenir um declínio da função pulmonar, tornando-o uma potencial opção de tratamento futuro.
Após a conclusão da revisão, foram publicados mais dados sobre as substâncias activas nintedanib e tocilizumab. Os resultados do ensaio SENSCIS mostraram que o nintedanib é uma opção de tratamento eficaz para pacientes com SSc-ILD. O composto está agora aprovado nos EUA e Europa para o tratamento de doentes com SSc-ILD. Os ensaios fase 2 e fase 3 faSScinate e focuSSed, respectivamente, avaliando o tocilizumab para o tratamento da inflamação cutânea cutânea difusa precoce mostrou que teve um impacto positivo na progressão da doença ILD medida pelo declínio da CVF e da TCFC, embora o focuSSed não tenha atingido o seu ponto final primário (o escore cutâneo modificado de Rodnan). Nintedanib e tocilizumab foram ambos incluídos nas declarações de consenso dos investigadores com base nestes resultados.
A sua revisão sistemática salientou a falta de provas de alta qualidade para directrizes ou recomendações de algoritmos de tratamento e selecção terapêutica para pacientes com SSc-ILD, conclui o Dr Hoffmann-Vold e colegas. Há necessidade de mais investigação clínica para avaliar opções de tratamento alternativas seguras e eficazes para os doentes com SSc-ILD.
Literatura:
- Hoffmann-Vold AM, et al: Avaliação de provas recentes para o tratamento de pacientes com doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistémica: uma revisão sistemática. ERJ Open Res 2021; doi: 10.1183/23120541.00235-2020.
InFo DOR & GERIATURA 2021; 3(1): 43-44
