Sabe-se que a exposição à radiação UV é a principal causa do cancro de pele não melanocítico, danificando o ADN e inibindo a imunidade antitumoral. A redução da concentração intracelular de ATP, a principal fonte de energia celular, desempenha um papel importante neste contexto. A nicotinamida é um cofactor para o fornecimento de ATP celular e promove mecanismos de reparação de ADN. A hipótese de efeitos preventivos da nicotinamida foi confirmada especialmente para a prevenção secundária do cancro de pele não melanocítico.
A incidência de tumores não melanocíticos (NMSC) tem aumentado acentuadamente nos últimos anos. A protecção contra a radiação UV é a parte mais importante da prevenção do cancro da pele, mas também estão a ser investigadas outras estratégias de prevenção do cancro da pele. Recentemente, tem havido cada vez mais relatos de um possível benefício das substâncias fitofarmacêuticas de protecção celular para a prevenção do CNAM. Na Reunião Anual virtual da EADV em Outubro de 2020, a Prof. Dra. med. Yolanda Gilaberte Calzada, do Hospital Universitário Miguel Servet de Saragoça (Espanha), falou sobre a prevenção oral do cancro da pele [1].
A nicotinamida promove a reparação do ADN
A actual directriz S2k Carcinoma basocelular da pele (cBCC) recomenda o uso oral de nicotinamida numa dose de 500 mg duas vezes por dia para prevenção secundária e estudos demonstraram que durante um período de tratamento de 12 meses a taxa de incidência de carcinoma espinocelular (cSCC) foi reduzida em 30% [2,15]. Qual é a base do efeito preventivo postulado desta substância fitoquímica? Sabe-se que a exposição à radiação UV é uma das principais causas de NMSC ao causar danos no ADN e uma redução na imunidade antitumoral. Isto é acompanhado por um esgotamento da concentração intracelular de adenosina trifosfato (ATP), a principal fonte de energia da célula. A nicotinamida contraria isto, bloqueando o efeito inibidor da radiação UV na produção de ATP e minimizando a imunossupressão induzida pela radiação UV (Fig. 1) [3,4]. Quimicamente, a nicotinamida é a forma amida da vitamina B3 – uma vitamina importante para muitos processos metabólicos no organismo, que só é produzida pelo organismo em pequenas quantidades e deve, portanto, ser ingerida com alimentos. E é um precursor da nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) e do nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP), ambos co-enzimas envolvidos em vários processos metabólicos. Entre outras coisas, o NADP é um factor essencial para a produção intracelular de ATP e, portanto, desempenha um papel importante nos mecanismos de reparação do ADN. NADPH é a forma reduzida do NADP e um derivado do NADH (Fig. 1).
Redução de incidências em grupos de alto risco
A hipótese de que o tratamento com nicotinamida oral está associado a uma redução na incidência de CEMN poderia ser confirmada empiricamente. No estudo australiano fase III ONTRAC (“Oral Nicotinamide to Reduce Actinic Cancer”), a ingestão regular de nicotinamida reduziu o risco de desenvolvimento de cancro de pele não melanocítico em pessoas em risco [5]. Neste ensaio aleatório duplo-cego, os doentes de alto risco (n=386) receberam 2× 500 mg de nicotinamida ou placebo diariamente durante 12 meses. “Alto risco” foi definido como pelo menos dois tumores NMSC nos últimos 5 anos. A idade média dos participantes no estudo foi de 66 anos. Após 12 meses, houve 23% menos casos novos de NMSC no grupo da nicotinamida do que no grupo do placebo (p=0,02). O número de novas queratoses actínicas foi 11% inferior após 3 meses e 13% inferior após 12 meses. Seis meses após a interrupção da nicotinamida, contudo, não foram mensuráveis diferenças significativas entre os dois grupos, pelo que o efeito protector parece estar limitado ao período de tratamento. Segundo os autores, para poder fazer afirmações mais claras sobre os efeitos preventivos, um estudo durante um período de tempo mais longo com doses mais elevadas poderia ser informativo; a tolerabilidade do tratamento com nicotinamida provou ser boa neste estudo.
Com base nos resultados do estudo do ONTRAC, Chen et al. está a realizar um estudo de Fase II para avaliar os efeitos da nicotinamida na incidência de CEMN nos receptores de transplante de órgãos, uma população de doentes em que o cancro de pele e a queratose actínica são mais comuns do que em indivíduos imunocompetentes [6,8]. Após um período de 6 meses, houve uma redução de 35% na incidência de NMSC no grupo da nicotinamida em comparação com o placebo. O facto de o nível de significância não ter sido atingido é atribuído à pequena dimensão da amostra numa revisão publicada em 2019. Os autores citam como prova adicional da eficácia em pacientes de transplante de órgãos um estudo de Drago et al 2017 (n=38), no qual foi observada uma redução do tamanho das queratoses actínicas em 88% dos pacientes tratados com nicotinamida, remissão completa em 42%, e a taxa de incidência foi zero [7].
A evidência da eficácia da nicotinamida no campo dermatológico não se limita à prevenção do cancro da pele. Por exemplo, uma revisão publicada em 2017 encontrou alívio dos sintomas em prurido, atribuído a efeitos anti-inflamatórios e melhoria da função da barreira epidérmica [9]. Há também indicações de efeitos positivos no pemfigoide bolhoso [10] e outras doenças dermatológicas. No entanto, a melhor base de provas está actualmente disponível na área da prevenção do cancro da pele.
E quanto a outros fitoquímicos para a prevenção do cancro da pele?
Na actual directriz da Academia Americana de Dermatologia (AAD), a acitretin é recomendada para a prevenção da ENCD e para o tratamento e profilaxia da queratose actínica em pacientes de transplante de órgãos [11]. A dose sugerida é de 10 mg/d com um aumento de 10 mg a intervalos de 2-4 semanas. A dose alvo é de 20-25 mg/d [1]. De acordo com estudos clínicos, a duração do tratamento pode ser de até 1 ano, sendo os efeitos preventivos mensuráveis também limitados ao período de tratamento, de acordo com os conhecimentos actuais [1]. No que diz respeito à isotretinoína e aos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) como a aspirina ou o ibuprofeno, as provas sobre os possíveis efeitos preventivos para a prevenção primária ou secundária do CNAM são inconsistentes e dependentes das características do doente [1,12]. Em resumo, no que diz respeito à quimioprevenção por substituição oral, as descobertas sobre a nicotinamida são actualmente as mais promissoras, embora a sua utilização deva ser ponderada individualmente em cada caso.
Fonte: Reunião Anual da EADV 2020
Literatura:
- Gilaberte Y: Prevenção oral do cancro da pele. Prof. Dra Yolanda Gilaberte, Reunião Anual da EADV, 31.10.2020.
- AWMF: s2k Guideline Basal cell carcinoma of the skin, 2018, www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-021l_S2k_Basalzellkarzinom-der-Haut_2018-09_01.pdf
- AWMF: Directriz S3. Queratose actínica e carcinoma de células escamosas da pele, 2020, www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Aktinische_Keratosen_und_PEK/LL_Aktinische_Keratosen_PEK_Langversion_1.1.pdf
- Bayerl C: Envelhecimento da pele: o que o anti-envelhecimento pode fazer, Pharmazeutische Zeitung (Online), 08.08.2017
- Chen AC, et al: N Engl J Med 2015; 373(17): 1618-1626.
- Chen AC, et al: Br J Dermatol 2016, 175(5), 1073-1075. doi: 10.1111/bjd.14662
- Drago F, et al : Eur J Dermatol 2017; 27: 382.
- Snaidr VA, Damian DL, Halliday GM: Dermatologia Experimental 2019, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/exd.13819
- Forbat E, et al: Clin Exp. Dermatol 2017; 42(2): 137.
- Chen AC, et al: Australas. J. Dermatol 2014; 55(3): 169.
- Kim JYS, et al: Directrizes de cuidados para a gestão do carcinoma espinocelular cutâneo. JAAD 2018; 78(3): 560-578.
- Herold M, et al: Dermatol Surg 2019; 1442-1449.
- Wikimedia, https://doi.org/10.1155/2011/496910
- Wikimedia, DOI:10.1155/2011/210813
- Stratigos AJ, et al: European Journal of Cancer 2020; 128, https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.01.007
DERMATOLOGIE PRAXIS 2021; 31(1): 44-45 (publicado 23.2.21, antes da impressão).
