Notícias de estudo sobre pulmões, rins e intestinos

KEYNOTE-042 e CARMENA: Dois estudos que têm o potencial para mudar a prática. Trata-se – como tantas vezes ultimamente – de cancro do pulmão, mas também de carcinoma de células renais. Além disso, a avaliação final do estudo FIRE-3 vem da Alemanha.

Os resultados do estudo FIRE-3 [1–3] sublinharam a relevância da análise da mutação RAS (KRAS e NRAS) para as decisões terapêuticas no cancro colorrectal metastático de primeira linha (mCRC) há uns bons cinco anos atrás. O anticorpo monoclonal anti-EGFR cetuximab ^(Erbitux®) mostrou um benefício significativo de sobrevivência para doentes com tumores do tipo selvagem RAS em comparação com o bevacizumab.

Antecedentes: Para além do KRAS exon 2, mutações mais raras no exon 3 e 4 do gene KRAS e mutações no exon 2, 3 e 4 do gene NRAS também podem causar tumores a tornarem-se resistentes aos medicamentos anti-EGFR. As mutações RAS foram assim identificadas em vários estudos como biomarcadores preditivos negativos da terapia anti-EGFR no mCRC.

Em comparação apenas com a quimioterapia, um benefício global de sobrevivência de mais de cinco meses é encontrado no tipo selvagem de todos os RAS quando o panitumumabe anti-EGFR é adicionado à quimioterapia de acordo com o regime FOLFOX4. No ensaio CRYSTAL [4], após uma análise RAS alargada (isto é, do tipo selvagem all-RAS), houve um benefício médio de SO de cerca de oito meses com a adição de cetuximab em comparação com o regime FOLFIRI apenas.

Em comparação com bevacizumab mais FOLFIRI, o tratamento primário combinado com o anticorpo anti-EGFR cetuximab mais FOLFIRI também prolongou significativamente a sobrevivência global em tumores do tipo selvagem RAS (KRAS e NRAS) em FIRE-3, de 25,0 para 33,1 meses. 400 pacientes do total de 592 participantes tinham este estado de mutação. A sobrevivência sem progressão foi comparável nos dois grupos com aproximadamente dez meses.

Os resultados de um estudo de fase II chamado PEAK [5] com a substância activa panitumumabe foram numa direcção semelhante, mas não o estudo CALGB publicado aproximadamente ao mesmo tempo [6–8]. Não mostrou qualquer benefício de sobrevivência global com o cetuximab sobre o bevacizumab. Nas actuais directrizes da OMPE [9], todas as combinações quimioterápico-anticorpo são consideradas como possíveis tratamentos de primeira linha para doentes com mCRC e RAS do tipo selvagem.

Há algum tempo atrás, a descoberta, entre outros, de uma análise retrospectiva dos dados FIRE-3 e CRYSTAL, de que a localização do tumor primário tem um valor prognóstico, causou uma agitação. As análises CALGB e PRIME apresentadas na OMPE 2016 chegam a conclusões semelhantes, o que já faz com que a orientação da OMPE pareça novamente desactualizada a este respeito.

Dados finais após mais de cinco anos

Cinco anos após o último paciente, o período de seguimento já terminou. No ASCO 2018, o grupo de estudo alemão apresentou consequentemente uma actualização final do FIRE-3. A parte da população do estudo do tipo selvagem RAS que podia ser avaliada no parâmetro primário de acordo com o protocolo, ou seja, aqueles com pelo menos três ciclos de quimioterapia e pelo menos uma tomografia computorizada após a entrada no estudo, compreendia 351 pacientes (87,8%). Os cerca de 49 abandono precoce do estudo (devido à intolerância ou ao pedido do paciente) foram, portanto, excluídos para se poder fazer uma avaliação final do parâmetro primário, da taxa de resposta objectiva, entre outras coisas. De facto, em contraste com a análise primária de 2014, a diferença neste parâmetro era agora significativamente a favor do cetuximab. Anteriormente, as correspondentes avaliações ORR post-hoc de acordo com os critérios RECIST 1.1, retracção tumoral precoce e profundidade de resposta mediana já tinham apontado nessa direcção. Segundo os autores, os dados finais ORR com cetuximab representam agora um suplemento adequado e plausível para o benefício global de sobrevivência.

A duração média do seguimento até ao momento do corte de dados em Julho de 2017 foi de 70,8 meses. Em comparação com análises anteriores com 65-68% de eventos de sobrevivência, ocorreram agora significativamente mais, nomeadamente 85,3% de eventos, o que mais uma vez melhora significativamente a qualidade dos dados dos dados de sobrevivência a longo prazo. Considerando apenas a população do protocolo, houve um prolongamento significativo da sobrevivência global de 26,1 sob bevacizumab para 32,5 meses sob cetuximab. Em toda a população do tipo selvagem do RAS, a sobrevivência média global foi de 25,6 resp. 31,1 meses. O quadro 1 resume os dados finais do FIRE-3.

O FOGO continua

Entretanto, a série de estudos FIRE continua. FIRE-4, o estudo de seguimento do FIRE-3, testará em primeiro lugar na primeira linha se o cetuximab tem realmente de ser dado até à progressão ou se é possível mudar para manutenção com 5-FU e bevacizumab após um certo período de indução (manutenção do interruptor). O ponto final primário é a sobrevivência sem progressão. A segunda pergunta a ser respondida é: Pode a terapia anti-EGFR, depois de ter sido utilizada com sucesso na primeira linha, ser utilizada novamente na terceira linha, depois da terapia anti-EGFR-free da segunda linha, ou seja, é eficaz de novo (rechamada)? Existem dados preliminares de um grupo de estudo italiano com cerca de 39 pacientes. O FIRE-4 quer testar isto novamente na fase de ensaio aleatório III em cerca de 230 pacientes.

O FIRE-4.5 também está aberto há um bom ano. Trata-se do grupo de pacientes com mutações BRAF difíceis de tratar. Estes 8-10% dos doentes com mCRC têm o pior prognóstico. Até agora, apenas existem dados retrospectivos que sugerem uma terapia tripla, nomeadamente o FOLFOXIRI, na configuração de primeira linha. FIRE-4.5 está agora a testar pela primeira vez a combinação de FOLFOXIRI com cetuximab contra bevacizumab. O principal ponto final é a resposta global. Cerca de 100 pacientes deverão participar. Este é actualmente o único ensaio aleatório de primeira linha na população de doentes com mutação BRAF. A fase de recrutamento deve ser concluída dentro de dois anos.

Cancro do pulmão -Pembrolizumab novamente “favorito do congresso

Qualquer pessoa que trabalhe na área da oncologia já deve estar familiarizado com a imuno-oncologia. No entanto, duas doenças em particular beneficiam dos progressos feitos nos últimos anos: o melanoma e o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). O último relatório da ESMO 2016 sobre KEYNOTE-024, que criou um verdadeiro burburinho na comunidade do cancro do pulmão quando se tornou claro que o anti-PD-1 pembrolizumab (Keytruda®) prolonga tanto a sobrevivência sem progressão como a sobrevivência global na primeira linha, com menos efeitos secundários, em comparação com a quimioterapia à base de platina. Mesmo nessa altura, alguns viram o fim da quimioterapia de primeira linha aproximar-se, pois para além dos pacientes com mutações oncogénicas do condutor (tais como EGFR e ALK), onde as novas terapêuticas já eram proeminentes na primeira linha nessa altura, a maioria dos pacientes avançados NSCLC sem mutação ou translocação de EGFR ou ALK, mas com expressão PD-L1 em pelo menos metade das células tumorais, estavam agora também a beneficiar. Contudo, esta última informação é decisiva, porque se aplica “apenas” a “apenas” um terço dos casos. A amostra KEYNOTE-024, que também excluiu pessoas com metástases cerebrais, com esteróides ou com doenças auto-imunes, não era talvez tão representativa do resto da população de cancro do pulmão como se pensava? Alguns peritos especularam que o pembrolizumab acabaria por ser considerado em “apenas” 10% dos casos na prática clínica.

No entanto, há muito que ficou claro que embora a expressão PD-L1 seja um dos biomarcadores preditivos mais bem pesquisados neste campo, ela é inadequada em muitos aspectos. Uma e outra vez, tem sido demonstrado que mesmo os pacientes com níveis de expressão mais baixos ou sem expressão no tumor ainda respondem e beneficiam (embora menos) dos inibidores do ponto de controlo. No futuro, portanto, um “feixe” de biomarcadores será provavelmente cada vez mais utilizado, provavelmente incluindo a carga de mutação tumoral.
Porque: O estudo KEYNOTE-042 agora apresentado na ASCO vai também nesta direcção. Embora o desenvolvimento e aprovação do pembrolizumab ainda se baseasse no pressuposto (em parte devido aos custos) de que – mesmo que a PD-L1 não seja um biomarcador perfeito – a expressão da PD-L1 no tecido tumoral é biologicamente tão importante que a sua determinação é necessária para justificar a inibição do ponto de controlo, esta abordagem está agora, à primeira vista, em terreno movediço após KEYNOTE-042. Actualmente, o texto de autorização de comercialização na Suíça diz: “Keytruda é indicado para o tratamento de primeira linha de NSCLC metastásico em adultos cujos tumores expressam PD-L1 com uma pontuação de proporção de tumor (TPS) ≥50% e não têm aberrações tumorais genómicas do tipo EGFR ou ALK”. Por quanto tempo irá isto continuar?

Da frente. A amostra do grande estudo fase III KEYNOTE-042 (open-label) consistiu em 1274 pacientes. Foram aleatorizados para ≤35 ciclos de pembrolizumab 200 mg tri-semanal ou ≤6 ciclos de paclitaxel e carboplatina ou pemetrexa e carboplatina com manutenção pemetrexa opcional (apenas carcinoma celular não-químico), dependendo da escolha dos médicos tratadores. Tudo isto em primeira linha e metastático/avançado NSCLC. Mais de metade dos pacientes tinham uma TPS ≥20%, mas significativamente mais, nomeadamente dois terços, tinham apenas uma TPS ≥20%. Quando o resultado destes dois grupos foi comparado com os resultados da população em geral, cujo único critério era conseguir uma TPS de ≥1%, a clara superioridade do pembrolizumab sobre o tratamento de primeira linha à base de platina ainda era evidente. O quadro 2 mostra os resultados do ponto final primário (pela primeira vez foi a sobrevivência global). E como esperado: A sobrevivência era melhor quanto maior fosse a expressão PD-L1. Após uma média de 12,8 meses, 13,7% dos doentes continuam a receber pembrolizumab.

Tendo em conta os dados claros, é preciso perguntar a si próprio, apenas dois anos após o avanço do pembrolizumab para a primeira linha, se já é novamente necessário um ajustamento de indicação. A determinação da expressão PD-L1 com o limite original de 50% ainda é realmente sustentável quando significativamente mais pacientes do que se pensava, mesmo aqueles com níveis mais baixos de PD-L1, beneficiam significativamente do inibidor do ponto de controlo? Em última análise, isto faria do medicamento uma opção que pode ser utilizada mais amplamente e assim aproximar-se de um novo padrão de primeira linha para uma grande proporção de pacientes (a população alvo da imunomonoterapia poderia duplicar). A retenção do pembrolizumab de pacientes avançados do NSCLC, que segundo a KEYNOTE-042 beneficiariam claramente de tal abordagem, e a oferta de quimioterapia, que é menos eficaz e tem significativamente mais efeitos secundários, seria portanto eticamente questionável. Ao mesmo tempo, a nova norma criaria possivelmente problemas de custos. Este é um dilema que temos vindo a encontrar cada vez com mais frequência na medicina ultimamente. São indicadas soluções de política de saúde.

E: De qualquer modo, tudo isto não é tão simples como se pensava. O estudo não permite uma declaração conclusiva sobre a medida em que grupos individuais de doentes com níveis específicos de PD-L1 beneficiam exactamente (uma vez que se tratava sempre de uma questão de valor mínimo), sendo óbvio que os doentes com níveis superiores a 50% em KEYNOTE-042 contribuíram com a parte decisiva para o benefício de sobrevivência. Nas análises exploratórias, o benefício do OS também diminuiu quando apenas o grupo com expressão ≥1-49% foi considerado (HR 0,92). Em geral, a imunoterapia traz grandes progressos, mas o NSCLC continua a ser uma doença agressiva e há necessidade de mais investigação. Também ainda é questionável se o pembrolizumab funciona melhor sozinho ou em combinação com quimioterapia (ver KEYNOTE-189, que também foi publicado pouco antes do congresso). [10]. Outro campo de investigação é a área adjuvante. Qual é a posição de inibição do ponto de controlo ali? O que é claro é que, dada a investigação dos últimos anos, o NSCLC já não pode ser visto como uma doença de “tamanho único” em que uma terapia é uma opção para quase todos os pacientes. Mais uma vez, a discussão termina com a investigação de biomarcadores, que no futuro deverá fornecer uma resposta à questão de quem beneficia mais da imunoterapia sozinho, em combinação ou em conjunto com a quimioterapia.

Mudança de paradigma no cancro renal avançado

No carcinoma metastático de células renais, especialmente nos grandes tumores renais, pode ser oferecida aos doentes uma nefrectomia citoreducativa antes de se iniciar a terapia medicamentosa. Esta última, no entanto, melhorou muito nos últimos anos. Embora o tumor não responda bem à quimioterapia, os inibidores da tirosina quinase, que inibem o VEGF e outros receptores, provaram ser medicamentos eficazes no carcinoma metastásico das células renais. O sunitinib ^(Sutent®, inibidor multikinase) administrado oralmente é frequentemente utilizado aqui. É aprovado para o tratamento de doentes com carcinoma renal avançado e/ou metastásico. Devido ao sucesso da terapia orientada e ao pressuposto de que pacientes especialmente de alto risco poderiam sofrer complicações e progressão da doença durante e após a cirurgia, levantou-se a questão de saber até que ponto e quais os grupos de pacientes a quem deveria ser efectivamente oferecida nefrectomia citoreducativa antes de se iniciar a terapia medicamentosa. O estudo CARMENA analisou esta questão, e isto é claro desde o início: a cirurgia pode aparentemente ser dispensada em vários pacientes, e só o sunitinib é igualmente eficaz ou eficaz. não inferior ao procedimento cirúrgico.

Em detalhe: 450 (dos 576 planeados) pacientes foram randomizados neste ensaio de fase III para nefrectomia citoreducativa seguida de sunitinib ao fim de quatro a seis semanas ou apenas para sunitinib. Todos tinham metástases sincronicamente metástases claras de carcinoma de células renais, um estado de desempenho ECOG de 0 ou 1, sem metástases cerebrais sintomáticas, função orgânica aceitável e eram adequados tanto para o sunitinibe como para a cirurgia (esta última decidida pelo urologista em tratamento). No primeiro grupo, 7,1% não tinha recebido cirurgia e 17,7% não tinha recebido sunitinibe; no segundo, 4,9% não tinha recebido sunitinibe, mas 17% tinha recebido uma nefrectomia secundária. Os pacientes que tinham reagido muito bem ao medicamento e que podiam, portanto, ser operados após a terapia estão agora a ser acompanhados juntamente com outros subgrupos.

A análise provisória planeada mostrou a não-inferioridade da terapia medicamentosa por si só. O perfil de segurança correspondia ao que era conhecido. O quadro 3 mostra os números concretos. O intervalo de confiança do rácio de risco para OS variou entre 0,71-1,10 e estava assim abaixo do limite superior de não-inferioridade (fixado em HR 1,20).

Tendo em conta os resultados, a nefrectomia citoreducativa deve ser reconsiderada como uma terapia no futuro, pelo menos em certas populações. Note-se, no entanto, que com 44,4% resp. 41,5% no respectivo braço, relativamente muitos pacientes CARMENA tinham uma pontuação de risco desfavorável e assim (como se podia suspeitar antes) beneficiam menos da cirurgia do que são prejudicados por ela. Para pacientes com prognóstico intermédio, por outro lado, a situação não parece tão clara – embora se deva lembrar que foi utilizada a pontuação de prognóstico MSKCC em vez da pontuação de prognóstico IMDC desenvolvida na era TKI. O estudo carece de informação sobre outros factores de selecção que são normalmente utilizados na decisão a favor ou contra a nefrectomia. O que pode ter influenciado os resultados cirúrgicos, contudo, é o facto de cerca de 70% dos pacientes do grupo cirúrgico terem tido tumores T3 ou T4 (50% no grupo do sunitinib). Apesar do princípio da intenção de tratar, o braço cirúrgico recebeu a terapia atribuída com uma frequência significativamente menor em geral – como já foi referido – enquanto que o braço do sunitinib relativamente frequentemente recebeu a “adição extra” de cirurgia atrasada. Pontos a considerar ao interpretar o estudo (ver análise por protocolo no apêndice do estudo).

Também aqui, de acordo com os novos dados, não se pode simplesmente dizer: “um tamanho serve a todos”. No entanto, semelhante à KEYNOTE, mais pacientes do que se pensava anteriormente poderiam ser poupados a um caminho terapêutico mais complexo associado a efeitos secundários ou complicações potencialmente graves. Em vez de excluir todos desde o início (o que o estudo também não recomenda), uma selecção ainda mais cuidadosa dos pacientes para nefrectomia parece ser ainda mais crucial no futuro. Já existem vários modelos de risco, que podem ser utilizados para detectar pessoas que beneficiam pouco de uma via operacional. Depois de CARMENA, a atenção sobre este assunto intensificou-se novamente. Actualmente ainda está completamente em aberto a forma como a nefrectomia juntamente com a imunoterapia se realiza nesta área. Por isso, continua a ser emocionante…
O estudo foi publicado simultaneamente no NEJM [11,12].

Fonte: Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), 1-5 de Junho de 2018, Chicago

Literatura:

1. Heinemann V, et al: FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab como tratamento de primeira linha para doentes com cancro colorrectal metastático (FIRE-3): um ensaio aleatório, de rótulo aberto, fase 3. The Lancet Oncology 2014; 15(10): 1065-1075.
2. Stintzing S, et al: Avaliação radiológica independente da resposta objectiva, contracção precoce do tumor, e profundidade de resposta em FIRE-3 (AIO KRK-0306) na população avaliada final RAS. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 5): abstr LBA11.
3. Stintzing S, et al: FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab para o cancro colorrectal metastático (FIRE-3): uma análise post-hoc da dinâmica tumoral no subgrupo final do tipo selvagem RAS deste ensaio aleatório da fase 3 do rótulo aberto. Lancet Oncol 2016 Oct; 17(10): 1426-1434.
4. Van Cutsem E, et al: Fluorouracil, leucovorin, e irinotecan mais tratamento com cetuximab e mutações RAS no cancro colorrectal. J Clin Oncol 2015; 33: 692-700.
5. Schwartzberg LS, et al: PEAK: um estudo randomizado, multicêntrico fase II de panitumumab mais fluorouracil modificado, leucovorina, e oxaliplatina (mFOLFOX6) ou bevacizumab mais mFOLFOX6 em pacientes com cancro colorrectal do tipo KRAS exon 2 metastático, previamente não tratado, não previsível e selvagem. J Clin Oncol 2014; 32: 2240-2247.
6. Venook AP, et al: CALGB/SWOG 80405: ensaio Fase III de irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) ou oxaliplatina/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) com bevacizumab (BV) ou cetuximab (CET) para doentes (pts) com adenocarcinoma metastático do cólon ou recto não tratado (MCRC) do tipo KRAS (wt). J Clin Oncol 2014; 32(15 Suppl): Abstr LBA3.
7. Lenz HJ, et al: CALGB/SWOG 80405: ensaio fase III de irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) ou oxaliplatina/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) com bevacizumab (BV) ou cetuximab (CET) para doentes (pts) com análises RAS expandidas adenocarcinoma metastático não tratado do cólon ou recto (mCRC). Ann Oncol 2014; 25(Suppl 5): abstr 501O.
8. Venook AP, et al: Effect of First-Line Chemotherapy Combined with Cetuximab or Bevacizumab on Overall Survival in Patients With KRAS Wild-Type Advanced or Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017 Jun 20; 317(23): 2392-2401.
9. Van Cutsem E, et al: Directrizes de consenso da OMPE para a gestão de doentes com cancro colorrectal metastásico. Ann Oncol 2016 Ago; 27(8): 1386-1422.
10. Gandhi L, et al: Pembrolizumab mais Quimioterapia em Cancro Pulmonar Metástático Não-Pulmonar de Células Pequenas. N Engl J Med 2018; 378: 2078-2092.
11. Méjean A, et al: Sunitinib Sozinho ou após Nefrectomia no Carcinoma Renal-Celular Metástático. NEJM 2018 Junho 3. DOI: 10.1056/NEJMoa1803675 [Epub ahead of Print].
12. Motzer RJ: Nefrectomia Citoreducativa – A selecção do paciente é a chave. NEJM 2018 Junho 3. DOI: 10.1056/NEJMe1806331 [Epub ahead of Print].

InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2018; 6(4) – publicado 8.6.18 (antes da impressão).