O Cardiology Update, tradicionalmente realizado de dois em dois anos em Davos, tornou-se um dos mais importantes congressos europeus de cardiologia. Os tópicos deste ano incluíram o papel da inflamação na aterosclerose e a apresentação do estudo HOPE-3 sobre o efeito da pressão arterial e/ou redução dos lípidos na prevenção primária.
A primeira sessão do congresso, realizada no domingo de manhã cedo, foi inteiramente dedicada ao tema da aterosclerose. Prof. Peter Libby, MD (Boston/
EUA) abriu o evento com a sua apresentação sobre o papel da inflamação na aterosclerose. “O facto de a inflamação desempenhar um papel importante no desenvolvimento e progressão da aterosclerose não é novidade”, explicou ele à guisa de introdução. Muito mais decisivo neste contexto, porém, é a questão de saber se o curso de uma doença cardiovascular pode ser melhorado através de uma terapia anti-inflamatória orientada. “Existem basicamente centenas de alvos potenciais para tal terapia”, prosseguiu ele. A seguir, concentra-se na interleucina 1 (IL-1).
O papel da interleucina 1
O papel da IL-1 na aterosclerose tem sido investigado há muitos anos. Já em 1986, a Prof. Libby e colegas conseguiram demonstrar que as células endoteliais produzem IL-1 quando estimuladas com uma endotoxina bacteriana ou um factor de necrose tumoral humana recombinante [1]. “Pouco tempo depois, descobrimos que a interleucina 1 pode induzir a sua própria expressão genética. Isto significa que estamos a lidar com um circuito de amplificação incorporado”, explicou ele. Outro ciclo de amplificação pró-inflamatório é a produção de IL-6 induzida pela IL-1. “A Interleucina 6 leva a uma mudança na síntese de proteínas no fígado, de modo que são produzidas mais proteínas que desempenham um papel nas reacções de defesa do próprio corpo, incluindo trombose. Estes são em particular o fibrinogénio e o activador do plasminogénio inibidor-1, um importante bloqueador da nossa fibrinólise endógena”.
Como a Prof. Libby explicou mais adiante, a síntese da interleucina-1-beta, em particular, uma das três proteínas pertencentes à família do gene da interleucina-1, está fortemente regulada. “A interleucina-1-beta é sintetizada como um precursor inactivo e activada pela enzima caspase 1 – também chamada interleucina-1-beta de enzimas de conversão”. A própria Caspase 1 é activada por um complexo proteico localizado no interior da célula, o inflammasome. “Vários factores são capazes de estimular o inflammasome. Estes incluem não só agentes patogénicos tais como vírus ou bactérias, mas também factores endógenos tais como cristais de colesterol”, explicou a Professora Libby. Devido ao seu papel na geração de interleucina-1-beta do precursor inactivo, o inflammasome também representa um alvo terapêutico potencial. Um artigo recentemente publicado mostrou que a inibição selectiva do inflammasome NLRP3 levou a uma redução do tamanho do enfarte do miocárdio e preservou a função cardíaca em modelos animais [2].
Influência terapêutica da IL-1-beta
A Prof. Libby continuou a discutir as possibilidades de influenciar directamente a terapêutica da IL-1-beta. Uma opção é o canakinumab anticorpo selectivo anti-interleucina-1-beta. O Canakinumab foi até agora aprovado para o tratamento de síndromes periódicas associadas à criopirina e à artrite idiopática juvenil sistémica [3]. Ridker et al. investigaram o anticorpo num ensaio fase IIb randomizado controlado por placebo em 556 doentes com diabetes mellitus bem controlada e elevado risco cardiovascular [4]. “O canakinumab levou a uma redução dependente da dose na interleucina-6, hsCRP e fibrinogénio”, disse o orador. Com base nestes resultados, foi iniciado o CANTOS (Canakinumab Anti-inflamatory Thrombosis Outcomes Study), um estudo fase III de mais de 10 000 pacientes com doença coronária estável pós-infarto e ainda em alto risco, apesar da prevenção secundária [5]. “Por um lado, este estudo oferece-nos a oportunidade de testar a hipótese de inflamação da aterosclerose. Por outro lado, irá potencialmente proporcionar-nos uma nova opção terapêutica para ajudar a abordar o risco residual na prevenção secundária”, concluiu o Prof.
Redução da tensão arterial e/ou lipídica na prevenção primária
Na sessão sobre hipertensão, o Prof. Salim Yusuf MD (Hamilton/CAN) apresentou os resultados do estudo HOPE-3 [6-8]. Inclui 12 705 pacientes em 21 países com risco cardiovascular intermédio (definido como um risco anual de um evento cardiovascular importante de cerca de 1%) e sem doença cardiovascular, e comparou, num desenho factorial 2×2, um regime de redução da tensão arterial (candesartan 16 mg mais hidroclorotiazida 12,5 mg), um abaixamento do lidip (rosuvastatina 10 mg) e o tratamento combinado com placebo. “Todos os participantes receberam ainda aconselhamento sobre estilo de vida e outros medicamentos, conforme necessário”, explicou o Prof. Yusuf. Também salientou que tinha sido uma preocupação central incluir pacientes de diferentes etnias no estudo (Tab. 1).
Finalmente, após um seguimento mediano de 5,6 anos, não foi observada no braço de estudo nenhuma taxa inferior de eventos cardiovasculares graves (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, ressuscitação após paragem cardíaca, revascularização, insuficiência cardíaca) em comparação com o placebo [6]. “Uma análise de subgrupo por tercilo da tensão arterial mostrou que candesartan mais hidroclorotiazida resultou numa taxa significativamente mais baixa de eventos cardiovasculares importantes apenas em pacientes no tercilo superior, ou seja, com tensão arterial sistólica acima de 143,5 mmHg”, acrescentou o Prof Yusuf. A segurança do tratamento foi extremamente boa. No entanto, havia significativamente mais vertigens no grupo com terapia activa, mas sem síncope ou problemas tais como insuficiência renal aguda. E isto sem qualquer titulação de dose ou exames de controlo de rotina a serem realizados no estudo.
A redução dos lípidos com rosuvastatina levou a um risco significativamente menor de um evento cardiovascular em comparação com o placebo [7]. “Com o tempo, quase não houve efeito nos primeiros um a dois anos. No entanto, o risco diminuiu depois, especialmente a partir do terceiro ano”, diz o Prof. Yusuf. Além disso, todos os subgrupos beneficiaram, independentemente dos níveis de base LDL-C, tensão arterial ou etnia. No que diz respeito à tolerabilidade, os sintomas musculares e a cirurgia de catarata ocorreram significativamente mais frequentemente com rosuvastatina.
Finalmente, a combinação de pressão arterial e redução lipídica também levou a uma taxa significativamente mais baixa de eventos cardiovasculares [8]. “O risco de doenças cardíacas coronárias planas após cerca de três anos. Isto significa que após um certo período de tempo podemos suprimir completamente a progressão da doença? Ele não sabe, isto tem de ser investigado com mais detalhe noutros estudos.
Yusuf resumiu finalmente os pontos principais do estudo HOPE-3: “Verificámos que as estatinas beneficiam todos os doentes com risco intermédio, enquanto que a terapia anti-hipertensiva só beneficia aqueles com tensão arterial elevada ou em alto risco. Em termos de redução do risco, a terapia combinada alcançou o melhor resultado nos doentes no tercilo superior da tensão arterial, a 40%. Nos pacientes dos outros dois tercilos, só a estatina conduziu ao melhor resultado, com uma redução do risco de 30%”. Em conclusão, Yusuf afirmou: “A estratégia utilizada no HOPE-3 – sem titulação de dose, sem controlos regulares – é incrivelmente simples, segura e rentável e é, portanto, bem adequada para a prática diária”.
Literatura:
- Libby P, et al: Endotoxina e factor de necrose tumoral induzem a expressão do gene da interleucina-1 em células endoteliais vasculares humanas adultas. Am J Pathol 1986; 124: 179-85.
- van Hout GP, et al: O inibidor selectivo NLRP3-inflammasome MCC950 reduz o tamanho do enfarte e preserva a função cardíaca num modelo de porco de enfarte do miocárdio. Eur Heart J. 2016 Jul 17. pii: ehw247. [Epub ahead of print]
- Informação técnica Ilaris® (canakinumab). Estado da informação: Julho de 2014. www.swissmedicinfo.ch
- Ridker PM, et al: Effects of interleukin-1β inhibition with canakinumab on hemoglobin A1c, lipids, C-reactive protein, interleukin-6, and fibrinogen: a phase IIb randomized, placebo-controlled trial. Circulação. 2012; 126: 2739-48.
- Ridker PM, et al: Interleukin-1β inibição e prevenção de eventos cardiovasculares recorrentes: fundamentação e concepção do Canakinumab Anti-inflamatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Am Heart J 2011; 162: 597-605.
- Lonn EM, et al: Redução da Pressão Arterial em Pessoas de Risco Intermédio sem Doença Cardiovascular. N Engl J Med. 2016; 374(21): 2009-20.
- Yusuf S, et al: Redução do Colesterol em Pessoas de Risco Intermédio sem Doença Cardiovascular. N Engl J Med. 2016; 374: 2021-31.
- Yusuf S, et al: Pressão Sanguínea e Redução do Colesterol em Pessoas sem Doença Cardiovascular. N Engl J Med. 2016; 374: 2032-43.
CARDIOVASC 2017; 16(2): 40-43
