No congresso da EULAR em Londres, um dos tópicos foi o tratamento das colagenoses e aqui em particular da esclerose sistémica difusa precoce. Novas abordagens que têm potencial para agir sobre a própria doença estão a analisar a depleção das células B, a via interleucina-6 e a imunoglobulina intravenosa.
John Varga, MD, Chicago, falou sobre novas abordagens modificadoras de doenças na esclerose sistémica (SSc). Esta é uma doença auto-imune rara caracterizada por inflamação, fibrose e alterações vasculares que podem levar a manifestações na pele e nos órgãos internos. Foram descritos vários fenótipos com diferenças no curso clínico e no prognóstico. Existe provavelmente uma relação causal entre as alterações inflamatórias das fases iniciais da doença e a fibrose posterior. Numerosas abordagens terapêuticas imunossupressoras foram, portanto, investigadas – com resultados globalmente bastante decepcionantes. Dependendo da extensão do espessamento da pele, distingue-se uma forma limitada (pele abaixo dos cotovelos ou articulações do joelho) de uma forma difusa (envolvimento adicional da pele mais próxima do centro do corpo e do tronco). Além disso, o tecido pulmonar (doença pulmonar intersticial, DPI) ou os vasos sanguíneos dos pulmões (hipertensão arterial pulmonar) podem ser afectados. O procedimento para SSc com envolvimento de pele difusa (com ou sem ILD associado) está particularmente mal estabelecido. O metotrexato foi testado, mas os resultados relativos às manifestações cutâneas ou ao estado geral nos primeiros SSc difusos não são encorajadores [1,2]. A ciclofosfamida – estabelecida na DPI associada à SSc – é também insuficientemente eficaz contra os sintomas dermatológicos. Novas abordagens modificadoras de doenças com um perfil de segurança aceitável durante um período de tempo mais longo são, portanto, muito procuradas.
Esgotamento das células B
Há provas de desregulação ou hiperactivação das células B na esclerose sistémica. Uma vez que as células B estão envolvidas de forma crucial na manutenção da fibrose e da vasculopatia, parece sensato visá-las terapeuticamente, por exemplo, com o rituximab anticorpo anti-CD20 [3]. Isto foi administrado a 20 pacientes com esclerose sistémica difusa (principalmente precoce) – 80% dos quais tinham falhado a terapia com ciclofosfamida, 35% com DPI – num ensaio pequeno e não aleatório (duração de seguimento de quatro anos) [4]. Foram observadas melhorias significativas na actividade e gravidade das manifestações cutâneas e na pontuação média da pele aos 12 meses e no seguimento final (em comparação com a linha de base). O Rituximab também parece ter um efeito positivo ou estabilizador na função pulmonar.
Um estudo de caso-controlo com um total de 63 pacientes SSc tratados que tinham recebido rituximab durante um seguimento de cinco a nove meses chegou a uma conclusão semelhante. A pontuação de mRS, um parâmetro para fibrose cutânea, foi de 25 na linha de base. Mais uma vez, houve melhorias significativas na fibrose cutânea com rituximab em comparação com os controlos e a linha de base. Foi evitado o agravamento da fibrose pulmonar. O perfil de segurança era bom, de acordo com os autores [5].
Interleucina-6
A Interleukin-6 (IL-6) também pode ser um alvo terapêutico, como mostra o chamado estudo faSScinate [6]. Este ensaio aleatório e controlado de fase II testou semanalmente o tocilizumabe subcutâneo vs. placebo durante um seguimento total de 48 semanas em 87 pacientes com SSc cutâneos difusos com uma média de 25 MRSS e uma duração da doença de 17 meses. Após este tempo, houve uma tendência para a melhoria do MRSS no grupo tocilizumab. Em média, o anticorpo anti-IL-6 reduziu a pontuação em 6,33 vs. 2,77 com placebo (p=0,0579). Assim, enquanto este resultado apenas “falhou” o significado, o declínio da função pulmonar com tocilizumabe foi significativamente menor do que com placebo (p=0,0373).
Os resultados não são exactamente excelentes, mas está actualmente em curso um ensaio correspondente da fase III para finalmente clarificar o perfil de risco-benefício.
Imunoglobulina intravenosa
A imunoglobulina intravenosa (contendo anticorpos IgG humanos) já está a ser utilizada para outras doenças auto-imunes – embora o mecanismo exacto relativo à redução da auto-imunidade seja altamente complexo e ainda não esteja conclusivamente esclarecido. O efeito sobre a esclerodermia também tem sido estudado há algum tempo.
Um estudo open-label de 30 pacientes com SSc difusa cutânea refratária activa durante uma média de dois anos e um MRSS de 30 ciclos de seis meses de imunoglobulina intravenosa testados (2 g/kg/mês) como terapia complementar. Em média, a duração da terapia foi de 8,5 ciclos. De 30, o MRSS foi reduzido para 24,1 ± 9,6 após seis meses, para 22,5 ± 10,0 após um ano e para 15,3 ± 6,4 após dois anos. Todas estas diferenças foram significativas em comparação com a linha de base [7].
Fonte: Congresso EULAR, 8-11 de Junho de 2016, Londres
Literatura:
- Papa JE, et al: Um ensaio aleatório e controlado de metotrexato versus placebo em esclerodermia difusa precoce. Arthritis Rheum 2001 Jun; 44(6): 1351-1358.
- van den Hoogen FH, et al: Comparação do metotrexato com placebo no tratamento da esclerose sistémica: um ensaio aleatório duplo-cego de 24 semanas, seguido de um ensaio observacional de 24 semanas. Br J Rheumatol 1996 Abr; 35(4): 364-372.
- Sakkas LI, Bogdanos DP: Esclerose sistémica: Novas provas reforçam o papel das células B. Autoimune Rev 2016 Fev; 15(2): 155-161.
- Bosello SL, et al: Eficácia a longo prazo da terapia de depleção celular B no envolvimento pulmonar e cutâneo na esclerose sistémica difusa. Semin Arthritis Rheum 2015 Fev; 44(4): 428-436.
- Jordan S, et al: Effects and safety of rituximab in systemic sclererosis: an analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group. Ann Rheum Dis 2015 Jun; 74(6): 1188-1194.
- Khanna D, et al: Segurança e eficácia do tocilizumab subcutâneo em adultos com esclerose sistémica (faSScinate): um ensaio fase 2, aleatorizado e controlado. Lancet 2016 Maio 5. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00232-4 [Epub ahead of print].
- Poelman CL, et al: A imunoglobulina intravenosa pode ser uma terapia eficaz para a esclerose cutânea sistémica difusa, refractária e activa. J Rheumatol 2015 Fev; 42(2): 236-242.
PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2016; 26(5): 46-47
