Dupilumab, uma biologia altamente eficaz, tornou-se recentemente disponível como tratamento de segunda linha para dermatites atópicas moderadas a severas. Outras terapias orientadas estão a ser investigadas em ensaios clínicos. No campo das pequenas moléculas, o baricitinibe é um promissor inibidor de JAK1 e JAK2 que tem demonstrado um grande potencial terapêutico.
Este poderia ser outro marco no campo da terapia do sistema para esta dermatose inflamatória num futuro próximo. “A patogénese da dermatite atópica é extremamente complexa e associada a muitos factores genéticos”, explica Julia-Tatjana Maul, MD, chefe da consulta de psoríase e médica sénior do Hospital Universitário de Zurique [1]. O inibidor de dupilumabe IL4/IL13 (Dupixent®) revolucionou as opções de tratamento para a dermatite atópica moderada e grave e os estudos clínicos correspondentes levaram a um ganho considerável de conhecimento sobre os processos patogénicos subjacentes a esta dermatose inflamatória. Outras terapias orientadas, que também poderiam ser utilizadas como parte de abordagens de tratamento personalizadas e para as quais existem provas de eficácia específica para certas subpopulações de doentes com dermatite atópica, estão actualmente a ser exploradas. Entre elas encontram-se também algumas substâncias de baixa molecularidade.
O inibidor JAK eliminou o obstáculo da fase III
O mecanismo de acção dos inibidores de JAK é utilizar pequenas moléculas para bloquear Janus kinases (JAK), nas quais os receptores de citocinas dependem para exercer o seu efeito mediador inflamatório através de uma cascata de sinalização intracelular no interior da célula [2]. O Baricitinib é um inibidor oral selectivo JAK1 e JAK2 que recentemente atingiu os pontos finais de eficácia e segurança. Esta pequena substância activa molécula foi testada em dois ensaios independentes multicêntricos aleatórios e controlados por placebo de fase III num total de 1239 doentes adultos com dermatite atópica moderada a grave [3].
Os participantes no estudo foram randomizados para o baricitinibe de armas de tratamento 1 mg, 2 mg, ou 4 mg. Após apenas 1 semana de tratamento, as condições de 2 mg e 4 mg mostraram melhorias significativas tanto nos sintomas da comichão como na qualidade do sono, bem como na qualidade de vida. No seguimento após 16 semanas, uma proporção significativamente mais elevada de sujeitos alcançou uma pontuação IGA* de 0 ou 1 (sem lesões ou quase sem lesões) no baricitinibe 4 mg e 2 mg condições em comparação com placebo. Para além de um sólido perfil de eficácia, os dados de segurança também se revelaram favoráveis, com efeitos secundários principalmente leves, tais como nasofaringite e dores de cabeça [3].
* IGA = Avaliação Global do Investigador Validado
Estão a ser preparadas outras substâncias activas
Os anticorpos monoclonais tralokinumab e lebrikizumab, que pertencem ao grupo dos inibidores da IL13, também mostraram até agora um bom perfil de eficácia e segurança.
Tralokinumab impede a ligação à IL13R-α1 e à IL13R-α2. Nos três ensaios da fase III, os pontos finais primários foram alcançados através de uma melhoria clínica significativa definida como IGA 0/1 (sem ou quase sem lesões) e EASI75 na semana 16 [7]. Em ECZTRA 1 e 2, 16% e 22%, respectivamente, dos pacientes que recebem tralokinumab 300 mg subcutaneamente a cada quinzena atingiram os parâmetros primários, em comparação com 7% e 11%, respectivamente, no grupo de comparação de placebo. Um total de 1596 pacientes adultos com dermatite atópica moderada a grave foram incluídos nos ensaios controlados aleatorizados ECZTRA 1 e 2. ECZTRA 3 foi um ensaio duplo-cego e aleatório comparando a eficácia e segurança do tralokinumabe em combinação com esteróides tópicos versus placebo. Os principais pontos finais foram também atingidos neste subestudo. O perfil de segurança do tralokinumabe revelou-se favorável, sendo a dor de cabeça e as infecções das vias respiratórias superiores o efeito secundário mais comum nos estudos da fase II-b.
A Lebrikizumab também se liga selectivamente à IL13. Ao contrário do tralokinumab, o lebrikizumab impede a ligação do receptor de sinalização IL13R-α1 e IL4R-α-heterodimer, mas não a ligação do IL13 ao “receptor de engodo IL13R-α2”, que pode absorver o excesso de IL13, explicou o orador [1]. “Se e como isto afecta a terapia está a ser demonstrado nas provas em curso da fase III”, disse ela. No estudo de dose-fase IIb, um total de 280 pacientes com dermatite atópica moderada a grave foram aleatorizados para os seguintes braços de tratamento lebrikizumab durante 16 semanas: 125 mg de quatro em quatro semanas, 250 mg de quatro em quatro semanas ou 250 mg de quinze em quinze dias [4]. A avaliação da análise dos dados mostrou que o lebrikizumab melhorou a sintomatologia e a qualidade de vida de forma rápida e dose-dependente em comparação com o placebo (por exemplo, EASI50, EASI75, escores pruritus). O perfil de efeitos secundários era favorável e a tolerabilidade era geralmente boa [1]. Estão actualmente em curso estudos da Fase III para avaliar melhor a eficácia e a segurança.
Outras potenciais opções de tratamento actualmente a ser testadas em ensaios clínicos são: Mepolizumab (anti-IL5), nemolizumab (anti-IL31), eixo TSLP-OX40/IL33, anti-OSMR-beta, fezakinumab (anti-IL22), bermekimab (anti-IL1α) e os inibidores IgE omalizumab e ligelizumab [1].
Resumo
- A aprovação no mercado do inibidor dupilumab (Dupixent®) IL4/IL13 é um marco para o tratamento da dermatite atópica moderada a grave.
- Outros biólogos têm mostrado resultados promissores em ensaios clínicos, incluindo os inibidores da IL13 tralokinumab e lebrikizumab.
- Nas “pequenas moléculas”, o baricitinib demonstrou ser eficaz e seguro nos ensaios da fase III. Os inibidores JAK são produzidos de forma sintética.
Literatura:
- Maul JT: O que há de novo 2019/2020: Dermatoses inflamatórias. Julia-Tatjana Maul, MD, Zürcher Dermatologische Fortbildungstage (ZDFT), 14/15.05.2020.
- Guttman-Yassky E, et al: J Am Acad Dermatol. 2019; 80: 913-921.e9.
- Simpson EL, et al: Baricitinib em Pacientes com Dermatite Atópica Moderada e Resposta Inadequada a Corticosteróides Tópicos: Resultados de Dois Ensaios de Monoterapia Randomizada Fase III. Br J Dermatol 2020 Jan 5. doi: 10.1111/bjd.18898. Online antes da impressão.
- Loh TY, et al: Potencial terapêutico de Lebrikizumab no Tratamento da Dermatite Atópica. J Alergia à asma 2020; 13: 109-114.
- Brückmann H, Zhong S, Stark H: Patogénese e terapia de dermatite atópica baseada em orientações.www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/
- 2018/daz-31-2018/juckreiz-schuppen-roetung.
- Gross GE, et al: Directriz S2k sobre o diagnóstico e tratamento da neuralgia zoster e pós-zoster. JDDG 2020; 18(1): 55-79.
- Petronelli M: Tralokinumab encontra os pontos finais para todos os estudos da fase 3, www.dermatologytimes.com, último acesso 01.07.2020
PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2020; 30(4): 26-27
