Novo padrão terapêutico em ascensão

Várias opções terapêuticas inovadoras estão a alargar as possibilidades de tratamento de doentes com doença renal crónica ( DRC). Os inibidores do SGLT-2 (SGLT-2-i) podem agora ser considerados uma opção de tratamento estabelecida – também para não diabéticos com DRC. Em segundo lugar, o antagonista dos receptores mineralocorticóides finerenona demonstrou travar a progressão da nefropatia diabética. A utilização combinada de ambas as vertentes da terapia está atualmente a ser investigada em ensaios.

Embora o estadiamento da doença renal crónica se baseie na taxa de filtração glomerular (TFG), a chamada curva de Mitch é frequentemente utilizada para prever uma maior progressão. Aqui, o valor recíproco da creatinina é mostrado ao longo do tempo [1]. Uma intervenção que possa aplanar a curva de Mitch pode prolongar o tempo até à diálise. “Temos várias possibilidades de abrandar esta progressão – é isso que queremos dizer com nefroprotecção”, explicou o Prof. Dr. med. Thomas Fehr, Médico Chefe de Medicina Interna do Hospital Cantonal de Graubünden [2].

Como o SGLT-2-i revolucionou o panorama terapêutico

Os inibidores do SGLT-2 são o novo padrão de nefroprotecção “para além” dos inibidores da ECA e também nos não diabéticos”, afirma o Prof. Se olharmos brevemente para os marcos no tratamento da nefropatia, destaca-se a introdução do bloqueio do SRA (inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores AT1) nos anos 90 e, nos anos 2000, reconheceu-se que o abrandamento da progressão da DRC também pode ser conseguido através da correção da acidose. Outro grande avanço foi alcançado mais recentemente com a demonstração do potencial nefroprotector dos inibidores do SGLT-2. Em 2012, a dapagliflozina foi aprovada na UE como o primeiro ingrediente ativo da classe de substâncias originalmente utilizadas exclusivamente como agentes antidiabéticos [3]. No que diz respeito aos efeitos nefroprotectores, os primeiros estudos limitaram-se inicialmente à nefropatia diabética. Entretanto, foram publicados os resultados dos estudos DAPA-CKD e EMPA-KIDNEY, nos quais os dois SGLT-2-i dapagliflozina e empagliflozina foram especificamente investigados em doentes com DRC mas não com diabetes.

O estudo EMPA-KIDNEY demonstra de forma impressionante os efeitos terapêuticos da empagliflozina para além dos causados pela ECA-i: “Tanto os diabéticos como os não diabéticos beneficiaram significativamente”, resumiu o Prof. em conjunto [2]. Todos os estádios de insuficiência renal mostraram um benefício, mesmo com uma TFG inferior a 45 ml/min, sendo que os doentes com proteinúria mais elevada tiveram um maior benefício em comparação com os restantes.

Os não-diabéticos com DRC também podem beneficiar

Os participantes – um total de 6600 doentes com DRC (46% diabéticos e 54% não diabéticos) – receberam 10 mg de empagliflozina ou placebo como complemento do bloqueio do sistema renina-angiotensina (RAS) [4]. Foram incluídos doentes com DRC no estádio 3b/4 ou noutro estádio, mas com macroalbuminúria. Os critérios de exclusão incluíram rins policísticos e transplante renal [5–7]. O endpoint primário composto incluiu a deterioração persistente da TFG (em pelo menos 40% ou para um valor <10 ml/min), insuficiência renal ou morte devido a causas renais ou cardiovasculares. Os resultados mostraram uma redução do risco relativo de 28% (hazard ratio [HR], 0,72) para o endpoint primário (Tabela 1) e um número necessário para tratar (NNT) de 26. Todos os endpoints secundários relacionados com os rins também foram positivos. Relativamente aos parâmetros cardiovasculares (por exemplo, hospitalização por insuficiência cardíaca), em contraste com outros estudos de SGLT-2-i, o nível de significância não foi atingido, mas surgiu uma tendência.

A curva GFR mostra um curso típico para o tratamento com SGLT-2-i, explicou o Prof. No início da terapêutica, verifica-se uma descida da TFG, depois a curva torna-se mais plana e só após cerca de 12-18 meses é que se manifesta uma melhoria na comparação com o placebo. Esta evolução é conhecida de estudos terapêuticos anteriores com SGLT-2-i. A explicação: Os SGLT-2-i causam vasoconstrição nos vasos aferentes dos glomérulos, levando a uma queda inicial da TFG.

O espetro de ação gradualmente descoberto dos inibidores do SGLT-2 é impressionante. Na euforia que se gerou em torno deste facto, as descobertas sobre o antagonista dos receptores mineralocorticóides finerenona quase se perderam, disse o orador.

Finerenon – “O novo miúdo do bloco” para o tratamento da DRC diabética

A finerenona é uma substância ativa do grupo dos antagonistas da aldosterona. Esta é uma substância ativa do grupo dos antagonistas da aldosterona. O facto de a finerenona poder retardar a progressão da doença renal diabética numa comparação com placebo é demonstrado por dois grandes estudos paralelos: O FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease) teve um parâmetro de avaliação renal e o FIGARO-DKD (Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease) teve um parâmetro de avaliação cardiovascular [8,9]. O FIDELITY representa uma análise conjunta com base nestes dois estudos, com dados de um total de cerca de 13 000 doentes com DRC e DM2 [10]. Em resumo, os doentes tratados com finerenona tiveram menos insuficiência renal terminal (diálise ou transplante renal) e uma diminuição da TFG superior a 57%, e as mortes relacionadas com a DRC foram menos frequentes. A idade média dos doentes era de 65 anos; um critério de exclusão foi a insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr), uma vez que esta era considerada uma indicação para a espironolactona. A população do estudo incluiu doentes que não podiam tolerar o SGLT-2-i devido a efeitos secundários e doentes com insuficiência renal rapidamente progressiva apesar do SGLT-2-i e do IECA-i. Como mostra uma análise de subgrupo do estudo FIDELIO, a utilização combinada de finerenona com um SGLT-2-i tem o efeito secundário benéfico de reduzir a hipercaliemia – o principal efeito secundário da finerenona. Para saber mais, o atual estudo CONFIDENCE está a investigar a combinação de finerenona com SGLT-2-i numa população de estudo maior.

Mensagens para levar para casa [2]

Os SGLT-2-i são a primeira escolha depois dos IECA/ARB para a nefroprotecção em doentes com DRC com e sem diabetes.
Para os doentes com nefropatia diabética progressiva apesar da inibição do SRA e do SGLT-2-i ou que não toleram o SGLT-2-i, está disponível uma nova opção terapêutica com a finerenona.
As provas e os resultados obtidos até à data indicam que a combinação de SGLT-2-i e finerenona pode ser útil e tem efeitos sinérgicos.

Congresso: Congresso da primavera da SGAIM

Literatura:

Mitch WE, et al: A simple method of estimating progression of chronic renal fail ure. Lancet 1976; 2: 13.
“Thomas Fehr, MD, Conferência de primavera da SGAIM, 10-12.05.2023.
«Neues Antidiabetikum Dapagliflozin», 04.12.2012, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel, (ultimo accesso 20.06.2023)
Herrington WG, et al: The EMPA-KIDNEY Collaborative Group: Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. NEJM 2023; 388(2): 117-127.
Bakris G, et al.: Effects of Canagliflozin in Patients with Baseline eGFR <30 ml/min per 1.73^m2: Subgroup Analysis of the Randomized CREDENCE Trial. Clin J Am Soc Nephrol 2020; 15(12): 1705-1714.
Chertow GM, et al.: DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of Dapagliflozin in Stage 4 Chronic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2021; 32(9): 2352–2361.
Grupo de Colaboração EMPA-KIDNEY. Conceção, recrutamento e características de base do ensaio EMPA-KIDNEY. Nephrol Dial Transplant 2022; 37(7): 1317-1329.
Bakris GL, et al: Investigadores FIDELIO-DKD. Efeito da Finerenona nos Resultados da Doença Renal Crónica na Diabetes Tipo 2. NEJM 2020; 383(23): 2219-2229.
Pitt B, et al: Investigadores FIGARO-DKD. Eventos cardiovasculares com finerenona na doença renal e diabetes tipo 2. NEJM 2021; 385(24): 2252-2263.
Rossing P, et al.: Investigadores FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD. Finerenona em pacientes com doença renal crônica e diabetes tipo 2 por tratamento com inibidor de cotransportador de sódio-glicose 2: a análise FIDELITY. Diabetes Care 2022; 45(12): 2991-2998.
Green JB, et al: Design of the COmbinatioN effect of FInerenone anD EmpaglifloziN in participants with chronic kidney disease and type 2 diabetes using a UACR Endpoint study (CONFIDENCE). Nephrol Dial Transplant 2023; 38(4): 894-903.