Nas doenças neurodegenerativas crónicas como a esclerose múltipla, as células do SNC fazem várias adaptações durante a neuroinflamação. As células mais importantes envolvidas neste processo inflamatório são as células gliais, entre as quais se destacam as astrocitos. É relatado que os astrocitos reactivos perdem a sua função de apoio e assumem uma função tóxica à medida que as doenças progridem.
Os astrócitos são o grupo celular mais abundante em todas as regiões do sistema nervoso central. Dependendo do tipo de lesão, podem segregar tanto citocinas pró-inflamatórias (Th1, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7 e TNF) como anti-inflamatórias (Th2, IL-4, IL-10, IL-13 e TGFβ). Além disso, estão associados a várias funções fisiológicas, incluindo a secreção de nutrientes, manutenção do microambiente neuronal, permeabilidade da barreira hemato-encefálica e o desenvolvimento de processos patológicos no cérebro. Os astrócitos desempenham um papel complexo na patogénese de doenças neurodegenerativas como a esclerose múltipla (EM). Vários estudos relatam que as astrocitos reactivos perdem o seu papel de apoio e adquirem uma função tóxica à medida que estas doenças progridem. Um documento de revisão destacou, portanto, as principais características dos astrocitos no desenvolvimento da EM para proporcionar uma melhor compreensão da doença.
As estrelas secretas do cérebro
Os astrócitos pertencem às células gliais, ou seja, às células não excitáveis eletricamente do sistema nervoso. Consistem em muitas fibrilhas entrelaçadas cuja estrutura é chamada um filamento glial. Podem ser divididos em dois subtipos principais, chamados fibrosos ou protoplasmáticos, com base em diferenças na sua morfologia celular e no conteúdo do filamento glial. Os astrocitos fibrosos estão principalmente localizados na matéria branca e têm fibras longas com muitos filamentos locias no citoplasma. Os astrócitos protoplasmáticos, por outro lado, estão disseminados na matéria cinzenta e têm ramos grossos. A formação de unidades neurovasculares ocorre através de processos astrocíticos, já que estas células actuam como ponte entre os neurónios e os vasos sanguíneos. Além disso, as células astrocíticas podem fornecer estruturas e apoio metabólico aos neurónios e desempenhar um papel importante na regulação da sobrevivência neuronal, formação de sinapse e distribuição de canais iónicos.
Os podócitos astrocíticos rodeiam de perto as células endoteliais e são críticos para a estrutura da barreira hematoencefálica devido à sua capacidade de formar junções estreitas e ao seu elevado conteúdo mitocondrial. Através das suas interacções com componentes da barreira hemato-encefálica (BBB), os astrocitos não só regulam a sua função, como também reconhecem as moléculas produzidas pelas células imunitárias periféricas, incluindo as citocinas. Também expressam numerosos receptores que lhes permitem responder a compostos neuroactivos tais como neurotransmissores, neuropeptídeos, factores de crescimento, citocinas e toxinas.
O seu papel no curso da EM
A principal característica patológica da EM é a presença de lesões inflamatórias focais e desmielinização causadas pela resposta imunitária. O papel que as astrocitos desempenham no desenvolvimento destas lesões é activo e diversificado, com várias alterações funcionais, tais como a alteração da permeabilidade da barreira hemato-encefálica, que promove uma resposta imunitária desregulada ao sistema nervoso central.
Os astrócitos respondem à lesão do SNC com um complexo processo de activação envolvendo alterações morfológicas, transcripcionais e bioquímicas, bem como alterações funcionais associadas a uma redução das funções metabólicas homeostáticas. Isto é acompanhado por um aumento da expressão da proteína ácida do filamento intermediário de fibrilação glial (GFAP), que serve portanto de marcador para as astrocitos reactivos. Como reagem a mudanças no seu ambiente, é difícil distinguir entre uma célula normal e um astrocito reactivo. Um astrocito reactivo é a célula que reagiu a uma doença ou mudança de tecido. Os astrócitos estão presentes nas margens activas das lesões desmielinizantes e desempenham um papel fundamental na remoção da mielina danificada. Estas células são hipertróficas, têm núcleos grandes e o seu citoplasma pode conter filamentos intermediários gliais e detritos celulares. Nas lesões crónicas, a borda astrocítica periférica mostra uma desmielinização activa e pode causar mais danos inflamatórios que contribuem para a progressão da doença.
Contudo, os astrocitos desempenham um duplo papel: não só contribuem para a degeneração axonal e desmielinização, como também criam um ambiente favorável que promove a remielinização. Contudo, a influência dos astrocitos na patogénese e reparação do processo inflamatório depende de vários factores, tais como o tempo após a lesão, o tipo de lesão, o microambiente circundante, a interacção com outros tipos de células e factores que influenciam a sua activação. Os vários factores neurotróficos, citocinas e factores de crescimento fornecidos pelas astrocitos facilitam o importante processo de reparação em EM. Além disso, os astrocíticos apoiam ainda mais a remielinização através do recrutamento de macrófagos/microglia, que são responsáveis pela remoção de restos de mielina dos locais de lesão desmielinizada, permitindo assim a formação de nova mielina.
Astrocitos como alvo terapêutico
Dada a importância dos astrocitos na patogénese da EM, eles oferecem um alvo terapêutico atractivo. Nenhum dos tratamentos actualmente aprovados aborda especificamente as astrocitos. No entanto, várias terapias têm mostrado um efeito sobre elas. O fumarato de dimetilo (DMF) inibe a activação pró-inflamatória de astrocitos, incluindo a sinalização NF-κB, e activa o factor de transcrição Nrf2, que regula a resposta antioxidante em astrocitos. Fingolimod actua sobre as astrocitos inibindo a sinalização NF-κB, reduzindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias e aumentando os factores neurotróficos. Laquinimod reduz a sinalização NF-κB e as respostas pró-inflamatórias de astrocitos. O acetato de glatirâmero (GA) induz a expressão de IL-10 e factor de crescimento transformador (TGF-β) por astrocitos, restabelece as ligações dos astrocitos perivasculares com vasos sanguíneos e sinapses neuronais, e inibe a TNF-α.
Fonte:
- Salles D, Spindola Samartini R, de Seixas Alves MT, et al: Funções dos astrocitos na esclerose múltipla: Uma revisão. Esclerose Múltipla e Distúrbios Relacionados 2022; 60: 103749.
Leitura adicional:
- Aharoni R, Eilam R, Arnon R, et al: Astrocitos em componentes essenciais de esclerose múltipla com diversas funções multifacetadas. Int J Mol Sci 2021; 22: 11.
- Ambrosini E, Remoli ME, Giacomini E, et al: Astrócitos produzem quimiocinas dendríticas de atração celular in vitro e em lesões de esclerose múltipla. J Neuropathol Exp. Neurol 2005; 64(8): 706-715.
- Batiuk MY, Martirosyan A, Wahis J, et al: Identificação de subtipos de astrocitos específicos da região com resolução de célula única. Nat Commun 2020; 11: 1220.
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATry 2022; 20(3): 35-35.
