Os ensaios aleatórios controlados continuam a ser o padrão de ouro fundamental no campo dos estudos terapêuticos da EM. “Os dados de observação do mundo real de grandes coortes ou registos podem, contudo, fornecer suplementos valiosos para muitas questões.
Com o aumento das opções terapêuticas para a esclerose múltipla (EM), surgem questões relevantes para a decisão terapêutica, por exemplo, em relação ao prognóstico individual, à escolha da substância ou também à sequência dos fármacos aplicados. Embora os estudos terapêuticos da mais alta classe de evidência justifiquem a aprovação de novas substâncias, apenas podem responder a questões importantes na prática clínica diária de forma muito limitada. Assim, os estudos aleatórios, controlados e duplo-cegos (RCT) são considerados o “padrão de ouro” para estudos terapêuticos. No campo da EM, o estudo com interferon-beta 1b no início dos anos 90 estabeleceu um padrão para estudos terapêuticos modernos com estes requisitos de qualidade e com a inclusão da ressonância magnética como parâmetro objectivo [1]. Embora a metodologia de estudo tenha evoluído constantemente e os estudos se tenham tornado correspondentemente mais complexos (e difíceis), os RCT dificilmente podem responder a algumas questões importantes. Por exemplo, a questão dos grupos de doentes que respondem particularmente bem a uma terapia só pode ser respondida numa medida muito limitada através da análise de subgrupos (pequenos). Os TCR também seleccionam certos grupos de doentes que não são necessariamente representativos da prática clínica diária. Os critérios de exclusão incluem geralmente doenças concomitantes relevantes, de modo a que a maioria dos pacientes jovens, saudáveis a nível interno, com actividade patológica relativamente elevada, sejam incluídos nos estudos correspondentes. Além disso, os chamados “resultados comunicados pelos doentes”, que também estão a tornar-se cada vez mais importantes para os pagadores, ocupam frequentemente um lugar secundário. Além disso, a duração relativamente curta do estudo, de dois a três anos, não permite quaisquer declarações sobre a eficácia e segurança a longo prazo. Por último, mas não menos importante, os ensaios de fase III relevantes para aprovação não oferecem frequentemente qualquer assistência na comparação directa de diferentes substâncias. Um método que pode ser utilizado para esta questão é a meta-análise, no caso de comparação indirecta (falta de estudos comparativos directos) de substâncias, a chamada meta-análise de rede. No entanto, estas análises baseiam-se frequentemente em pressupostos rigorosos que podem prejudicar ou distorcer a validade dos resultados [2].
“Estudos de observação do “mundo real
Cada vez mais, a recolha sistemática de dados tem lugar em grandes estudos e registos de coortes. Estas observações de coortes de doentes maiores permitem fazer afirmações sobre a utilização de várias substâncias na prática clínica diária e podem fornecer informações valiosas para muitas das questões mencionadas [3]. No entanto, a falta de condições controladas leva também a várias possibilidades de enviesamento de resultados. Em casos pronunciados, isto pode levar a que as diferenças e efeitos observados sejam falsamente atribuídos a uma substância e não a outros factores prognósticos (conhecidos e desconhecidos), sendo assim o resultado de um efeito de selecção. Enquanto nos ensaios clínicos, a aleatorização a priori equilibra os braços de tratamento para factores como a taxa de recidivas ou a carga de lesões por ressonância magnética, nos estudos observacionais isto só pode ser aproximado retrospectivamente usando métodos estatísticos. Um desses métodos que tem sido cada vez mais aplicado recentemente no campo da EM é a “correspondência da pontuação de propensão”. Neste processo, os grupos a serem comparados são alinhados uns com os outros com base em várias características. As características típicas que determinam o prognóstico na EM incluem, por exemplo, a taxa de recidivas ou a duração da doença. A “pontuação de propensão” (probabilidade de um paciente receber a terapia a ser testada) é determinada para cada paciente e torna possível comparar diferentes grupos. Contudo, este método está particularmente dependente da recolha mais completa possível de dados relevantes para a doença e terapia. Do mesmo modo, a qualidade dos dados, por exemplo, o registo normalizado da deficiência neurológica, é crucial. Além disso, o ajustamento é possível sobretudo para as variáveis de perturbação conhecidas. Por conseguinte, todos os procedimentos estatísticos concebidos para mitigar o enviesamento em comparações no âmbito de estudos observacionais são potencialmente propensos a erro. Por outro lado, estes procedimentos podem permitir a comparabilidade, especialmente com grandes conjuntos de dados, por exemplo, no contexto de estudos internacionais de coorte ou de registo.
As questões correspondentes que têm sido/estão a ser tratadas em grandes coortes monocêntricas bem como multicêntricas/multinacionais de observação são, por exemplo, factores prognósticos nas fases iniciais da EM ou em potenciais manifestações iniciais de EM (síndrome clinicamente isolada) [3]. Além disso, as análises de grandes coortes podem dar um contributo significativo para a definição clara de fenótipos clínicos, tais como a EM crónica progressiva secundária. Com os dados de mais de 17.000 pacientes do registo internacional MSBase, foi desenvolvida uma definição baseada em EDSS, pontuação funcional e limitação no sistema funcional piramidal que permite o diagnóstico de SPMS com alta precisão e reprodutibilidade dentro de um curto período de observação (três meses) [4]. Esta definição exacta, por sua vez, tem relevância para futuros RCT que tenham conversão para SPMS, quer como critério de inclusão, quer como ponto final.
Uma questão altamente relevante para a prática clínica lida com potenciais factores prognósticos relativamente à resposta à imunoterapia. Algoritmos quantitativos para avaliação do prognóstico sob imunoterapia em curso resultam de tais estudos [5,6]. Assim, a combinação de recaídas com a actividade de RM parece ter o melhor poder de previsão para a não-resposta a interferon-beta. Além disso, a actividade de RM isolada durante o primeiro ano de terapia de interferon-beta também parece ser relevante para a progressão da deficiência ao longo de três anos subsequentes [6]. No entanto, o número exacto de, por exemplo, novas lesões T2 ou o valor exacto do limiar é muito variável em diferentes estudos. Não é claro se estes diferentes limiares estão relacionados com aspectos metodológicos (por exemplo, o calendário dos exames de RM, a eficácia dos medicamentos, as diferentes definições de resposta ao tratamento) ou se existe efectivamente um grau mínimo (subclínico) de actividade da doença que pode ser tolerado. No entanto, este exemplo também mostra que os resultados de análises retrospectivas de grandes conjuntos de dados podem certamente ser geradores de hipóteses no que diz respeito aos patomecanismos subjacentes. Por exemplo, a transferência de tais resultados para além dos interferões para outras substâncias poderia proporcionar uma visão do mecanismo de acção postulado (por exemplo, efeitos diferenciais sobre a barreira hemato-encefálica na ressonância magnética e posterior progressão da incapacidade). Grandes estudos observacionais também têm implicações farmacoeconómicas, na medida em que, por exemplo, a maioria destes estudos sugere um efeito positivo da imunoterapia precoce e consistente sobre a deficiência a longo prazo, o que é consistente com os correspondentes dados a longo prazo de estudos pivotal [3]. Também em situações clínicas específicas (por exemplo, “escalada” da terapia de primeira linha, término da terapia natalizumab), estudos observacionais de maior dimensão correspondentes fornecem informações valiosas que de outra forma não foram investigadas nos RCTs. Por último, mas não menos importante, os grandes registos de doenças também têm a vantagem de registar sistematicamente a segurança a longo prazo de medicamentos individuais em comparação com outros grupos de doentes semelhantes mas tratados de forma diferente. A segurança das sequências terapêuticas também pode ser estudada melhor do que em resumo RCTs.
Conclusão
Em resumo, os ensaios controlados aleatórios continuam a ser o padrão de ouro para a investigação da eficácia das terapias. No entanto, o desenho rígido do estudo fica muitas vezes aquém das condições da prática clínica diária. Na vida quotidiana, muitas questões são relevantes que não podem ser todas respondidas em ensaios controlados aleatórios, seja por razões metodológicas, financeiras ou éticas. Enquanto as meta-análises estão também sujeitas a rígidos pressupostos básicos e fornecem apenas informação adicional limitada, especialmente sobre a robustez dos dados, os chamados dados “observacionais do mundo real” podem ser adições valiosas. Os dados disponíveis até agora sugerem que estudos randomizados e grandes não randomizados conduzem geralmente a resultados semelhantes. Além disso, o desenvolvimento posterior de métodos estatísticos visa provar a validade dos modelos em coortes maiores de EM e, ao mesmo tempo, minimizar outras fontes de interferência correspondentes. No entanto, a etapa de transferir os resultados do nível de estudo/grupo para o paciente individual encontra vários obstáculos para todas as abordagens. Além disso, seria desejável uma maior ligação com métodos paraclínicos adicionais ou biomarcadores (por exemplo, luz de neurofilamento como biomarcador de neurodegeneração), que por sua vez também podem validar biologicamente os dados clínicos.
Mensagens Take-Home
- Os ensaios aleatórios controlados (RCTs) continuam a ser o padrão de ouro no campo dos estudos de terapia de esclerose múltipla.
- “Dados de observação do mundo real de grandes coortes ou registos podem fornecer suplementos valiosos para muitas questões que não são abordadas pelos RCTs.
- As diferentes abordagens metodológicas são complementares entre si, ainda existem dificuldades em traduzir os dados a nível de estudo em instruções de acção para pacientes individuais.
- O desenvolvimento sistemático de grandes bases de dados e das suas bases estatísticas e metodológicas (“Big MS Data”), juntamente com outros desenvolvimentos no campo dos biomarcadores, dá origem a esperanças de progressos significativos.
Literatura:
- IFNB Multiple Sclerosis Study Group: Interferon beta-1b é eficaz na esclerose múltipla recorrente-remitente. I. Resultados clínicos de um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Neurologia 1993; 43: 655-661.
- Kiefer C, Sturtz S, Bender R: comparações indirectas e meta-análises de rede: estimativa dos efeitos na ausência de ensaios cabeça a cabeça – parte 22 de uma série sobre avaliação de publicações científicas. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 803-808.
- Trojano M, et al: Decisões de tratamento em esclerose múltipla – percepções de estudos de observação do mundo real. Nature Reviews Neurol 2017; 13: 105-118.
- Lorscheider J, et al: Definição de esclerose múltipla progressiva secundária. Cérebro 2016; 139: 2395-2405.
- Sormani MP, et al: Resposta ao tratamento com pontuação em pacientes com recidiva de esclerose múltipla. Mult Scler 2013; 19: 605-612.
- Sormani MP, et al: Avaliação da resposta a interferon-β num conjunto de dados multicêntricos de doentes com EM. Neurologia 2016; 87: 134-140.
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2017; 15(4): 8-10.
