O tratamento do status epilepticus refratário – uma visão geral

O status epilepticus é definido como uma crise epilética com uma duração de >5 min ou uma série de crises entre as quais o estado neurológico original não é recuperado. Uma das opções mais importantes para o tratamento primário do status epilepticus é a administração rápida e adequada de benzodiazepinas, que estão disponíveis em várias formas.

O status epilepticus é definido como uma crise epilética com uma duração superior a 5 minutos ou uma série de crises entre as quais o estado neurológico original não é recuperado. Com uma incidência de 10-40 por 100.000 pessoas-ano e uma taxa de mortalidade entre 7 e 33%, o estado de mal epilético (SE) é uma das emergências neurológicas mais comuns, mas é também uma condição aguda que ameaça a vida [1,2]. Com 8,2%, a mortalidade nos doentes sem perturbações da consciência é significativamente inferior à dos doentes com perturbações da consciência (33%) [2]. As consequências a longo prazo podem incluir perturbações neurológicas, cognitivas e comportamentais e uma redução significativa da qualidade de vida. Além disso, o estado de mal epilético pode estar associado a uma deterioração significativa da evolução clínica. Complicações como fracturas, imobilidade, pneumonia por aspiração adquirida como parte do estado, mas também uma restrição das capacidades da vida quotidiana como resultado de um processo de recuperação prolongado após congestão ou perda de função devido a uma longa permanência na unidade de cuidados intensivos desempenham aqui um papel importante. O resultado após o status epilepticus é determinado principalmente pela etiologia do status epilepticus, o tipo ou estágio do status epilepticus, sua duração e também a idade do paciente [3]. Os factores de previsão para SE recorrente foram a idade <4 anos, o sexo feminino, a falta de resposta ao medicamento na 1ª dose e as etiologias sintomática e progressiva.

Terapia do estado de mal epilético de acordo com as directrizes

O sucesso do tratamento da SE é crítico em termos de tempo e depende de uma terapia neurológica e de um diagnóstico rápidos. A fase pré-clínica é, por conseguinte, de grande importância para a prestação de cuidados. O tratamento da SE em adultos está organizado num esquema passo-a-passo na atual diretriz (Quadro 1) [4]. Após medidas gerais como a verificação dos sinais vitais (esquema ABCDE), a proteção da cabeça contra ferimentos, a administração de _O2 a uma _saturação de O2 de <95% e a redução sintomática da temperatura para >37,5°C, a terapia inicial (fase 1) consiste na administração de benzodiazepinas. As doses iniciais em adultos >40 kg de peso corporal (bw) são: Lorazepam 0,1 mg/kg de peso corporal (máx. 4 mg/bolus de administração, repetir uma vez se necessário) ou clonazepam 0,015 mg/kg de peso corporal (máx. 1 mg/bolus de administração, repetir uma vez se necessário) ou midazolam 0,2 mg/kg de peso corporal (máx. 1 mg/bolus de administração, repetir uma vez se necessário). 10 mg/bolus de administração intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.) ou intranasal (i.n.), repetir 1× se necessário) ou diazepam 0,15-0,2 mg/kg de peso corporal (máx. 10 mg/bolus de administração, repetir 1× se necessário). Nos doentes sem acesso intravenoso, o midazolam deve ser administrado por via intramuscular através de um aplicador ou por via intranasal (10 mg para >40 kg, 5 mg para <40-13 kg de peso corporal) em dose única). Se a SE persistir após a administração inicial de uma benzodiazepina, deve ser verificado se a dose foi adequada, uma vez que a subdosagem da terapêutica inicial é comum devido ao receio dos efeitos secundários inerentes às benzodiazepinas e pode resultar numa redução do controlo das crises. Se necessário, a benzodiazepina deve ser administrada novamente numa dose suficientemente elevada como parte da terapia inicial.

Se a dose inicial de benzodiazepina for suficientemente elevada, o doente deve poder tomá-la dentro de 30 minutos. no 2º nível de terapia são administrados supressores de convulsões disponíveis (ASM) i.v. Como medicamentos do Levetiracetam (LEV, 60 mg/kg de peso corporal, máx. 4500 mg durante >10 min i.v.) (não aprovado para a terapia da SE), valproato (VPA, 40 mg/kg de peso corporal, máx. 3000 mg durante >10 min i.v.) ou fosfenitoína (FPHT, 20 mg/kg de peso corporal, máx. 1500 mg durante >10 min i.v.) devem ser administrados como primeira escolha [4]. Embora a fosfenitoína esteja autorizada na Alemanha e na Áustria, não é comercializada nesses países e não está autorizada na Suíça, pelo que este facto não é relevante para a aplicação prática da terapêutica nos países de língua alemã. Outra alternativa possível é a administração de lacosamida numa dose de 5 mg/kg i.v., que pode ser administrada durante 15 minutos [5]. No entanto, deve ter-se em conta que uma contraindicação no caso de um bloqueio AV 2. ou Existe o 3º grau. Também neste caso, não existe autorização para a terapia SE. As primeiras séries de casos e relatórios de casos descrevem a utilização bem sucedida de brivaracetam administrado por via intravenosa na SE refractária [6].

Após o tratamento no estágio 2, a anestesia por intubação com tiopental, midazolam ou propofol é realizada se a ASM intravenosa falhar (Tabela 2) [5]. Se este nível de terapia também falhar, as actuais directrizes sugerem outras opções de tratamento, embora estas se baseiem em grande parte em relatos de casos individuais. Nesta altura, a SE é designada por super refractária (SRSE). Para além da administração de barbitúricos, cetamina, antagonistas NMDA, anestésicos inalatórios como o isoflurano ou o desflurano, pode ser considerada a administração entérica de outros ASM “clássicos”, disponíveis apenas por via oral, ou ensaios terapêuticos individuais com lidocaína, dieta cetogénica e cirurgia da epilepsia.

Problemas actuais no tratamento do status epilepticus

O tratamento rápido e em doses suficientemente elevadas da SE é de grande importância para o prognóstico. A terapia inicial, em particular, desvia-se frequentemente das recomendações da diretriz. Guterman et al. 2021 demonstrou que o tratamento da SE pré-clínica raramente cumpria as directrizes especificadas. Das 9176 admissões pré-hospitalares por estado de mal epilético em 743 estabelecimentos, 7665 doentes (83,6%) foram tratados com midazolam, 1264 (13,8%) com lorazepam e 245 (2,7%) com diazepam. Registaram-se 357 (3,9%; IC 95%: 3,5%-4,3%) casos em que o tratamento inicial estava em conformidade com as recomendações dos especialistas em termos de dose e tipo recomendados. Por conseguinte, a maioria dos doentes recebeu doses de benzodiazepinas inferiores às recomendadas [7].

No estudo SENSE, um estudo de coorte trinacional, Kellinghaus et al. relataram que em 15% de todos os casos não foi administrada nenhuma benzodiazepina na primeira fase do tratamento. Os dados mostraram que a utilização de benzodiazepinas de acordo com as directrizes estava associada ao sucesso do tratamento e a um número significativamente mais elevado de SE de rutura [8].

Em resumo, todos os estudos mostraram que a administração pré-hospitalar de benzodiazepinas encurtou o tempo de controlo das crises e reduziu o tempo de hospitalização em doentes com SE.

Para otimizar a terapêutica inicial, a administração simplificada de benzodiazepinas através da aprovação de injectores e de aplicações nasais/bucais representa uma simplificação da administração inicial por parte dos socorristas e dos prestadores de cuidados ao domicílio, de modo a que a terapêutica inicial possa ser ainda mais optimizada no futuro [9].

Gawedzki et al. conseguiram demonstrar, em 2022, num estudo observacional retrospetivo e monocêntrico realizado no serviço de urgência, que a presença de um farmacêutico acompanhante na equipa de estado de mal epilético reduzia o tempo médio de administração do medicamento. 1. e 2º ASM significativamente reduzido. Para além disso, o grupo de doentes com a presença de um farmacêutico recebeu uma dose mediana mais elevada de equivalentes de lorazepam (2,5 mg [IQR 2–4] vs. 2 mg [IQR 2–2]; p=0,04) e teve maior probabilidade de receber uma dose inicial suficientemente elevada de pelo menos 4 mg de equivalentes de lorazepam (38% vs. 0%; p=0,11). No entanto, não se registaram diferenças no tempo de internamento hospitalar ou na mortalidade aos 30 dias [10]. Concluiu-se que a presença de um farmacêutico ou de um observador da terapêutica aumenta a sensibilização para o cumprimento das directrizes terapêuticas.

Outro fator clinicamente relevante é o reconhecimento atempado do estado de mal epilético não-convulsivo (ECN), uma vez que o atraso no diagnóstico e no tratamento do SE conduz a um aumento da mortalidade. O SE não-convulsivo é uma das emergências neurológicas mais frequentemente negligenciadas, também porque está frequentemente associado a doenças internas graves que dificultam o diagnóstico [11]. O estudo de incidência efectuado por Leitinger et al. mostraram que o SE não-convulsivo está associado a uma elevada taxa de mortalidade (CFR 27,65%). Com uma incidência de 12,1/100.000, é uma emergência comum em epileptologia [2].

A NCSE/NCS (convulsão não-convulsiva) foi detectada em 21% de 170 indivíduos numa unidade de cuidados intensivos. As crises clínicas precederam o diagnóstico EEG de NCSE/NCS em apenas 25% dos casos. Os principais factores de risco para a NCSE/NCS foram doenças prévias do SNC, por exemplo, tumores do SNC, epilepsia conhecida, meningite/encefalite ou evidência de encefalomalácia na RMN [12,13].

Se o status epilepticus persistir mesmo após 1 hora ou 24 horas de terapia, é referido como SE refratário ou supra-refratário. O SE refratário e supra-refratário tem um resultado significativamente pior do que o status epilepticus não complicado. Strzelczyk et al. investigaram retrospetivamente os resultados e a duração da hospitalização de doentes com estado de mal epilético refratário e super-refratário. Para o efeito, foi utilizada a base de dados “Gesundheitsforen Leipzig”, que continha diagnósticos, custos e dados demográficos de doentes com SE, em regime de internamento e ambulatório. A maior parte dos doentes com SE não refractária teve alta para casa (78,1%), ao passo que 70,1% dos doentes com ESR e apenas 31,7% dos doentes com ESR foram dispensados. Mais de um terço dos doentes com uma SRSE (39,9%) morreu, em comparação com 15% dos doentes com RSE e 9,6% dos doentes com nRSE [14].

Novas abordagens terapêuticas para o tratamento da SE supra-refractária

Atualmente, estão a ser discutidas novas abordagens terapêuticas, bem como abordagens já conhecidas, como possíveis opções terapêuticas para o status epilepticus refratário ao tratamento. Em primeiro lugar, devem ser mencionadas outras tentativas de terapia medicamentosa:

Num estudo de coorte suíço bicêntrico, foram incluídos 205 doentes, 27% dos quais receberam anestésicos depois de o medicamento de primeira linha ter falhado. Os resultados mostraram que os anestésicos como tratamento de segunda linha foram associados a uma duração mediana mais curta de SE (0,5 versus 12,5 dias, p<0,001), um tempo mais curto na UCI (2 versus 5,5 dias, p<0,001) e uma duração mais curta de internamento hospitalar (8 versus 17 dias, p<0,001) com taxas iguais de complicações em comparação com a anestesia como tratamento de terceira linha [15].

Recentemente, foi discutida a utilização de fenobarbital para o tratamento da SRSE. O fenobarbital é um dos mais antigos ASMs, tendo sido utilizado clinicamente desde 1912. Há vários relatos de um forte efeito supressor de convulsões com pouca sedação. Ao mesmo tempo, foram notificados possíveis efeitos secundários como hipotensão, arritmias, aumento da taxa de infeção e hipopneia durante o tratamento com fenobarbital. O fenobarbital leva a um aumento da inibição GABAérgica e a uma redução da excitação glutamatérgica, bem como a uma inibição dos receptores AMPA. Em casos individuais, o fenobarbital parece ser uma opção terapêutica para o tratamento da EPR que não deve ser esquecida. Tal como acontece com outros ASM, seria desejável e necessário efetuar um ensaio clínico randomizado para avaliar a sua importância no tratamento da SE [16].

As opções de terapia não medicamentosa discutidas nas actuais directrizes incluem o seguinte: Estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS), estimulador do nervo vago (VNS), dieta cetogénica e arrefecimento focal:

A TDCS é uma técnica de neuromodulação não invasiva que aplica uma estimulação de corrente contínua fraca através do couro cabeludo para induzir efeitos polarizados lineares e não lineares. Em particular, a estimulação catódica induz a hiperpolarização nas células neuronais e provoca efeitos agudos e a longo prazo potencialmente relevantes na fisiopatologia da SRSE. Ng et al. testaram a viabilidade da utilização da estimulação transcraniana por corrente contínua de alta definição (hd-tDCS) no tratamento da EPR. Em 10 pacientes com EPR, não ocorreram eventos adversos em 32 sessões de hd-tDCS. A TDCS pode estar potencialmente associada a uma redução aguda da entrada pré-sináptica excitatória ou à depressão da força sináptica mediada pelos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), que podem produzir efeitos duradouros, incluindo a ação transmembranar, a migração de proteínas e/ou efeitos anti-inflamatórios [17].

O tratamento da SE supra-refractária com uma dieta cetogénica (DK) é uma abordagem muito promissora. Num estudo de coorte retrospetivo não aleatório, Koh et al. 140 pacientes com EPR. Isto incluiu 32 doentes que foram tratados com um KD. Destes, o SE foi quebrado em 28 (81%). A utilização do KD influenciou a redução da escala de classificação modificada (mRS) no momento da alta, em doentes mais velhos, com pontuações de gravidade das crises mais elevadas, sob terapia de anestesia intravenosa contínua (CIVAD) e em doentes com SRSE. Além disso, a idade e as pontuações de gravidade das convulsões, mas não a CIVAD ou a SRSE, foram associadas a uma alteração mediada pela KD na pontuação da mRS aos 3 meses. Com base nestes dados, os autores discutem um possível efeito neuroprotector da KD em doentes com SRSE [18].

Sendo um método altamente experimental, Niesvizky-Kogan et al. introduziu recentemente o princípio do arrefecimento focal como uma opção de tratamento para epilepsias refractárias e SE. Durante o arrefecimento, a libertação de neurotransmissores da pré-sinapse é reduzida e as espinhas dendríticas na pós-sinapse são perdidas. Além disso, as propriedades eléctricas, os ácidos nucleicos, os neurotransmissores e a função dos canais da membrana celular devem ser influenciados. Este método é análogo ao arrefecimento global debatido no contexto da neuroprotecção no pós-paragem cardiovascular e na lesão isquémica neonatal, mas é discutido como um método mais seguro [19].

O estado epilético refratário de início recente (NORSE) representa um desafio para a terapêutica. A maioria dos pacientes com status epilepticus refratário de início recente desenvolve ESE com um curso clinicamente desfavorável e uma taxa de mortalidade de 12-27% [3]. Como Sculier et al. tal como descrito numa revisão, a terapia é frequentemente difícil, com 75% dos doentes NORSE a necessitarem de terapia anestésica. Os autores conseguiram demonstrar que a encefalite autoimune é a causa de uma boa metade dos casos, pelo que se recomenda uma terapia imunossupressora precoce, como a prednisolona ou, se necessário, imunoglobulinas intravenosas e separação do plasma ou, como terapia de segunda linha, fármacos imunomoduladores como o rituximab [3]. Os doentes com NORSE devem também receber inicialmente uma terapêutica de acordo com as directrizes para a SE. Caso se desenvolva um curso refratário da nova SE durante o curso da doença, Sculier et al. imunoterapia nas primeiras 72 horas.

Outra abordagem terapêutica interessante é a modulação de factores que influenciam o estado epilético, como o metabolismo da glicose e os níveis de fosfato de piridoxal. Num estudo de coorte retrospetivo monocêntrico realizado por Müller et al. O estudo investigou se as complicações do tratamento intravenoso com valproato, que é utilizado para tratar a SE, são diferentes em doentes com ou sem diabetes. Durante o período de estudo, 408 pacientes e 482 episódios de SE foram tratados por via intravenosa com VPA. As comparações entre grupos não revelaram diferenças significativas nas taxas de interrupção do tratamento. Foram encontradas diferenças na taxa de trombocitopenia (p=0,015), que ocorreu mais frequentemente em doentes com diabetes. Foram identificados 36 episódios de hipoglicemia, dois dos quais ocorreram espontaneamente sob VPA. Os autores chegaram à conclusão de que a diabetes, enquanto comorbilidade relevante, apresenta um risco potencialmente acrescido de maus resultados após SE [20].

Um estudo de coorte retrospetivo efectuado por Rubinos et al. com um total de 293 pacientes, investigaram a relação entre os níveis de fosfato de piridoxal (PLP) e a SE estabelecida (eSE). O nível mediano de PLP do grupo eSE (12 nmol/l) foi inferior ao do grupo UCI-noSE (22 nmol/l, p=0,003), fora da UCI (16 nmol/l, p=0,05) e ambulatório (36 nmol/l, p <0,001). Assim, os doentes com eSE apresentavam uma prevalência significativamente mais elevada de níveis marginais e diminuídos de PLP (90 e 80%, respetivamente) em comparação com outros doentes da UCI e de fora da UCI (UCI-noSE: 70, 50%; fora da UCI: 63, 54%; ambulatório: 38, 21%) [21]. No entanto, ainda não existem estudos terapêuticos sobre a administração de PLP.

Conclusão

O status epilepticus é uma das emergências mais comuns em neurologia. A progressão do status epilepticus refratário e super-refratário, em particular, continua a representar um desafio para a prática clínica. Uma dose suficientemente elevada de terapia inicial administrada o mais rapidamente possível após o diagnóstico pode reduzir a taxa de cursos refractários. O status epilepticus, especialmente se a consciência não for mantida, é uma condição potencialmente fatal que inicialmente requer tratamento médico intensivo e monitorização. Desde o início que deve ser seguida uma terapêutica de acordo com as directrizes. Devem ser consideradas novas abordagens terapêuticas para o tratamento da EPR, tais como a dieta cetogénica ou a tDCS, que mostraram resultados iniciais promissores. São necessários mais estudos para avaliar a eficácia fora dos casos individuais.

Mensagens para levar para casa

• O status epilepticus é definido como uma crise epilética com uma duração superior a 5 minutos ou uma série de crises entre as quais o estado neurológico original não é recuperado.
• Uma das opções mais importantes para o tratamento primário do status epilepticus é a administração rápida e adequada de benzodiazepinas, que estão disponíveis em várias formas (intravenosa, intramuscular, intranasal, bucal/sublingual, rectal).
• O status epilepticus deve ser tratado numa unidade de cuidados intensivos.

Literatura:

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3. Sculier C, Gaínza-Lein M, Sánchez Fernández I, Loddenkemper T: Resultados a longo prazo do estado de mal epilético: uma avaliação crítica (2018). In: Epilepsia 59 Suppl 2, 155-169. doi 10.1111/epi.14515.
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20. Müller A, Hofen-Hohloch Jv, Awissus C, et al: A diabetes mellitus afecta o perfil de segurança do ácido valpróico para o tratamento do estado epilético? Um estudo de coorte retrospetivo (2022). In: Neurological research and practice 4(1), 52. doi: 10.1186/s42466-022-00212-w.
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