Dr. med. Ludwig Kappos, Basileia, juntamente com o Prof. Stephen L. Hauser, M.D., Director do UCSF Weill Institute for Neurosciences, São Francisco/EUA, presidiu ao Comité Director dos dois estudos ASCLEPIOS I e II. Estes estudos investigaram o catumumab em comparação com o teriflunomida em doentes com esclerose múltipla recorrente (RMS) [1]. Na entrevista seguinte, descreve as propriedades específicas deste anticorpo anti-CD20, explica os resultados mais importantes do estudo e descreve a sua experiência pessoal com o ofatumumab.
Prof. Dr. med. Dr.h.c.mult. Ludwig Kappos, Chefe do Centro de Investigação em Neuroimunologia Clínica e Neurociência de Basileia (RC2NB)
Prof. Kappos, como é que o mecanismo de acção do ofatumumab difere do de outros anticorpos utilizados na EM?
Ofatumumab é um anticorpo que empobrece a célula B. Ou seja, ao ligar-se ao CD20, leva à destruição de células B na periferia. No entanto, isto deixa de fora as fases de desenvolvimento precoce e tardio das células B, uma vez que não exprimem o receptor CD20. Isto também é utilizado com os outros anticorpos CD20 como explicação para a tolerabilidade a longo prazo bastante boa deste grupo de substâncias.2-4 No entanto, ao contrário dos outros anticorpos CD20, o ofatumumab liga-se aos dois componentes extracelulares do receptor CD20, e não apenas a um.5 Isto significa, por exemplo, que a semelhança entre rituximab e ocrelizumab é muito maior em termos do site de ligação, enquanto que o ofatumumab difere a este respeito. No entanto, as implicações que isto tem para o efeito que queremos na EM, ainda não é tão claro.
Importa que o ofatumumab seja um anticorpo totalmente humano?
Em termos do mecanismo de acção, provavelmente não. No entanto, presumir-se-ia que isto torna a substância mais bem tolerada porque o sistema imunitário humano tem menos pontos de partida para reconhecer o ofatumumab como estranho e reagir contra ele.6 Em teoria, isto é certamente uma vantagem. O quão grande é realmente a diferença na prática em comparação com a outra, especialmente os anticorpos humanizados, é algo sobre o qual nos faltam dados de comparações directas.
Na sua opinião, quais são os resultados mais importantes dos dois estudos ASCLEPIOS no que respeita à eficácia do ofatumumab em RMS?
A eficácia do ofatumumab em RMS é certamente muito impressionante.1 Uma vantagem em termos de avaliação da eficácia é que o ofatumumab foi comparado com um medicamento que não tem ou tem muito poucos efeitos secundários específicos do composto.7-9 Isto significa que a cegueira no estudo foi certamente melhor do que se, por exemplo, um interferão – com os conhecidos efeitos secundários da gripe e da injecção local – tivesse sido utilizado como substância comparativa.10, 11 Para além dos efeitos secundários locais e sistémicos relativamente baixos do próprioatumumab1 , isto significa que se pode provavelmente contar com uma maior fiabilidade das avaliações dos pacientes e também dos médicos de estudo. Especificamente, nos ensaios, o ofatumumab conseguiu uma redução de 50-60% na taxa anual de recidivas em comparação com o teriflunomida numa população com RMS activo, dependendo de qual dos dois ensaios ASCLEPIOS que se observem.1 Houve também um efeito na progressão da deficiência. A incidência da progressão confirmada da deficiência foi significativamente reduzida em cerca de um terço em comparação com a teriflunomida, uma droga que por si só teve um efeito comprovado na progressão da deficiência em comparação com o placebo em ambos os ensaios cruciais8, 9 .1 A RM mostrou uma supressão quase completa a completa das lesões activas com ofatumumab.
As lesões Gd-positivas diminuíram mais de 90 %. As lesões T2 novas ou em aumento foram também radicalmente reduzidas.1 Não significativamente diferente de teriflunomida foi a mudança no volume do cérebro ao longo do tempo.1 É de notar que a teriflunomida mostrou um efeito positivo na redução do volume noutros estudos em comparação com o placebo.12 Nos ensaios ASCLEPIOS, foi também planeado desde o início medir cadeias de luz neurofilamento em soro como um parâmetro alvo secundário importante, uma medida específica agora estabelecida de dano neuroaxonal ou a sua protecção por ofatumumab. Houve aqui um efeito claro, com uma normalização virtual deste marcador sob ofatumumab em ambos os estudos ASCLEPIOS. O efeito já aparece após três meses e está então praticamente ao nível de uma população normal após 12 e 24 meses.1 Isto significa que temos aqui provas claras de que existe também um efeito positivo doatumumab no que diz respeito à integridade dos tecidos.
Que pontos são relevantes em relação à segurança do ofatumumab?
Penso que é importante que os doentes saibam que não precisam de medicamentos concomitantes para amortecer quaisquer reacções alérgicas ao iniciar a terapia com ofatumumab.2 Isto em contraste com os anticorpos infundidos, para os quais as medidas profilácticas devem ser utilizadas de forma consistente desde o início e, em alguns casos, mesmo no decurso do tratamento posterior.3 Os pacientes também podem normalmente continuar as injecções subcutâneas de ofatumumab em casa sem problemas após a primeira injecção. No período de observação que vigiámos até agora para o ofatumumab, não houve diferenças em relação ao perfil de efeitos secundários conhecidos dos estudos controlados no que diz respeito à susceptibilidade às infecções. Também não foi confirmado um efeito sobre a incidência de malignidades, inicialmente temido com base em observações com outros anticorpos anti-CD20.13
Até que ponto a população de doentes nos dois estudos reflecte bem os doentes tratados por neurologistas suíços?
Penso que ambos os estudos captaram uma população bastante típica de doentes com EM recorrente activa. A maioria tinha sofrido da doença durante vários anos, e em cerca de um terço dos doentes o diagnóstico foi feito há menos de três anos.1, 14 A semelhança com a população de EM vista por um neurologista aqui na Suíça é, portanto, bastante elevada.
Que pacientes são particularmente adequados para tratamento com ofatumumab?
Penso que os medicamentos que esgotam as células B são os primeiros a permitir que o limiar para o uso de um tratamento altamente eficaz seja mantido baixo. Isto significa que a tendência é cada vez mais para um tratamento precoce com estes medicamentos altamente eficazes.15 Em última análise, é o primeiro princípio activo realmente muito eficaz que também é bem tolerado e que pode ser administrado com a consciência tranquila mesmo a pessoas que ainda são pouco afectadas pela doença.3, 14, 15, 18 Isto com o objectivo de os proteger de danos no futuro. Este é certamente um ponto essencial. Graças à possibilidade de injecção subcutânea, e portanto a falta de despesas para uma infusão de seis em seis meses, o ofatumumab é talvez também um pouco mais acessível.2, 3 Contudo, os pacientes têm de decidir individualmente com o seu neurologista qual a terapia que melhor lhes convém.
O que deve ser considerado antes de iniciar o tratamento com ofatumumab?
Se o início da terapia não for extremamente urgente, no mundo de hoje, por exemplo, os pacientes seriam primeiro administrados a vacinação Corona e depois a terapia só começaria duas semanas após a conclusão da vacinação. Esta é a recomendação geral.2 Geralmente, as infecções crónicas são procuradas, o historial de vacinação é tirado e as lacunas de vacinação são colmatadas o mais possível antes de se iniciar o tratamento. Um hemograma diferencial, e em alguns centros uma análise FACS, é também utilizado para analisar grosseiramente se existem quaisquer indicações de imunodeficiência antes de se iniciar a terapia.2
Importa o que os pacientes de terapia prévia receberam antes de usarem o ofatumumab? Há uma distância a manter?
Até agora não existem dados sobre isto, mas nos estudos ASCLEPIOS foram observadas certas distâncias.1 Normalmente, é apenas necessário manter uma distância de outras terapias esgotantes, por exemplo do alemtuzumab, que não é utilizado com muita frequência, ou de fármacos citostáticos. Se alguém for trocado de ocrelizumab para ofatumumab, não se iniciaria a nova terapia antes do final dos seis meses a partir da última dose de ocrelizumab. Normalmente não se manteria uma maior distância dos medicamentos orais. No caso de teriflunomida, recomenda-se a lavagem da substância. Uma vez concluída a eliminação, o ofatumumab pode ser iniciado imediatamente. Não existem tais recomendações claras para os moduladores de receptores S1P. Nós próprios dizemos que os linfócitos devem estar próximos do normal antes de se começar.2
Em que parte do algoritmo terapêutico da EM pensa que o ideal seria utilizar oatumumab?
Ofatumumab é uma dessas drogas que se deve considerar usar desde cedo. No âmbito da indicação oficial do medicamento, não vemos quaisquer restrições a este respeito.2 A hipótese, que também se sugere com base nas análises dos subgrupos, é que o tratamento precoce é provavelmente ainda mais eficiente do que o tratamento tardio.14,15 Ofatumumab é, portanto, certamente uma droga que também me ofereço na primeira linha.
O que significa para pacientes e neurologistas ter o ofatumumab disponível como outra opção de tratamento?
Penso que com os fármacos que empobrecem a célula B se tornou globalmente mais fácil utilizar uma terapia muito eficaz logo desde o início. A facilidade de administração subcutânea e a boa tolerabilidade do ofatumumab tornam isto ainda mais fácil.2
Qual é a sua própria experiência com o ofatumumab até agora?
Globalmente, o ofatumumab revela-se muito bem tolerado. Para pacientes que querem manter o seu estilo de vida normal, o tratamento não envolve quaisquer requisitos ou encargos especiais.2 Ofatumumab, por exemplo, não pode ser comparado em termos de tolerabilidade com medicamentos como os interferões, que têm de ser injectados mais frequentemente e podem levar a reacções locais e efeitos secundários semelhantes aos da gripe.10,11
Existem mais de doze opções de tratamento modificador de doenças na Suíça que são classificadas como moderadamente ou altamente eficazes. Há alguma necessidade de ofatumumab?
Quase se pergunta o contrário. De quantos dos medicamentos anteriores ainda precisa agora que o ofatumumab está disponível? O modo de acção e a experiência dos anticorpos até à data têm o potencial de transformar o ofatumumab num alterador de jogo. Com uma restrição, porém, uma vez que ainda não dispomos de quaisquer dados a longo prazo. A EM dura 30 ou mais anos e se a tratarmos bem, provavelmente 50 ou mais anos. Deste ponto de vista, a vigilância é certamente ainda necessária por parte de todas as pessoas envolvidas. Mas até ao momento, não temos provas de que estamos a contrair uma hipoteca com ofatumumab e outras terapias de destruição de células B que não conseguiremos pagar no final.13
Este artigo foi realizado por Novartis Pharma Schweiz AG, Suurstoffi 14, 6343 Rotkreuz, Suíça
Referências: 1 Hauser SL et al. Ofatumumab versus Teriflunomide na Esclerose Múltipla. N Engl J Med. 2020;383(6):546-557. 2 Informação especializada KESIMPTA® (ofatumumab), www.swiss- medicinfo.ch; a partir de Janeiro de 2021. 3 Informação profissional Ocrevus® (ocrelizumab). www.swissmedicinfo.ch; a partir de Abril de 2021. 4 Hauser SL et al. Segurança do Ocrelizumab na Esclerose Múltipla: Análise Actualizada em Pacientes com Relaptação e Esclerose Múltipla Progressiva Primária. Apresentado na 8ª Reunião Conjunta ACTRIMS-ECTRIMS, MSVirtual2020, 11-13 de Setembro de 2020, ePoster P0389. 5 Klein C et al. Interacções epitope de anticorpos monoclonais que visam o CD20 e a sua relação com as propriedades funcionais. MAbs. 2013;5(1):22-33. 6 Ruuls SR et al. Nova terapêutica de anticorpos humanos: a era das Umbs. Biotechnol J. 2008;3(9-10):1157-1171. 7 Informação especializada Aubagio® (teriflunomida). www.swissmedicinfo.ch; a partir de Fevereiro de 2021. 8 O’Connor P et al. Ensaio aleatório de teriflunomida oral para recidiva de esclerose múltipla. N Engl J Med. 2011;365(14):1293-303. 9 Confavreux C et al. Teri-flunomida oral para pacientes com esclerose múltipla recaída (TOWER): um ensaio aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, fase 3. Lancet Neurol. 2014;13(3):247-256. 10 Informação técnica Rebif® (interferon beta-1a). www.swissmedicinfo.ch; a partir de Fevereiro de 2020. 11 Informação técnica Avonex® (interferon beta-1a). www.swissmedicinfo.ch; a partir de Julho de 2020. 12 Vermersch P et al. Teriflunomida versus interferão subcutâneo beta-1a em doentes com esclerose múltipla recorrente: um ensaio aleatório e controlado de fase 3. Mult Scler. 2014;20(6):705-16. 13 Cross A et al. Experiência de segurança com exposição prolongada ao ofatumumab em doentes com recidiva de esclerose múltipla das fases 2 e 3 dos ensaios clínicos. Apresentado na 8ª Reunião Conjunta ACTRIMS-ECTRIMS, MSVirtual2020, 11-13 de Setembro de 2020, ePoster P0234. 14 Gärtner J et al. Risco de benefício do Ofatumumab em doentes com Esclerose Múltipla de Recaída precoce no Tratamento. Apresentado na 8ª Reunião Conjunta ACTRIMS-ECTRIMS, MSVirtual2020, 11-13 de Setembro de 2020, ePoster P0192. 15 Stankiewicz J et al. Um argumento a favor de uma ampla utilização de tratamentos de alta eficácia na esclerose múltipla precoce. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7(1):636. 16 Schmierer K et al. Tratamento altamente eficaz de modificação de doenças como terapia inicial de EM. Curr Opinião Neurol. 2021;34(3):286-294. 17 Samjoo IA et al. Comparação de ofatumumab e outras terapias modificadoras da doença para a esclerose múltipla recorrente: uma meta-análise de rede. J Comp Eff Res. 2020;9(18):1255-1274. 18 Hauser SL e Cree BAC. Tratamento da Esclerose Múltipla: Uma Revisão. Am J Med. 2020;133(12):1380-1390.e2
KESIMPTA® Solução de injecção em a Caneta pronta a usar ▼ Este medicamento está sujeito a controlo adicional. Para mais informações, ver o resumo das características do produto/informação do paciente para Kesimpta em www.swissmedicinfo.ch. Z: 1caneta pré-cheia contém 20 mg deatumumab em 0,4 ml de solução para injecção subcutânea (50 mg/ml). I: Kesimpta é indicado para o tratamento de pacientes adultos com formas activas de esclerose múltipla (EM). D: 20 mg como injecção subcutânea: Administração inicial nas semanas 0, 1 e 2, seguida de administrações mensais subsequentes, com início na semana 4. KI: Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes listados na secção da composição, pacientes gravemente imunocomprometidos, presença de infecção activa, malignidades activas conhecidas, início da terapia durante a gravidez. VM: Avisos e precauções relativas a reacções relacionadas com injecções, infecções, leucoencefalopatia multifocal progressiva, reactivação do vírus da hepatite B, tratamento de doentes altamente imunocomprometidos, tratamento com imunossupressores antes, durante ou após o tratamento com ofatumumab, vacinações, malignidades. IA: O esgotamento das células B pode reduzir a resposta imunitária à vacinação. Devem ser considerados os possíveis efeitos imunossupressores aditivos ao mudar de outras terapias imunossupressoras ou imunomoduladoras para Kesimpta. UW: Muito comum: infecção do tracto respiratório superior, infecção do tracto urinário, dor de cabeça, reacções no local de injecção (local), reacções relacionadas com a injecção (sistémica). Comum: herpes oral, diminuição dos níveis séricos de imunoglobulina M (IgM). P: 10,4 ml de caneta pré-cheia. Categoria Levy: [B]. Pode encontrar mais informações em www.swissmedicinfo.ch. Estado dainformação: Janeiro 2021 V01. Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; endereço: Suurstoffi 14, 6343 Rotkreuz, Tel. 041 763 71 11
