A maioria dos doentes de Parkinson sofre da forma esporádica da doença, na qual não podem ser detectadas mutações genéticas. No entanto, a fim de desenvolver medicamentos utilizando linhas celulares e modelos animais, a doença hereditária muito mais rara de Parkinson tem sido estudada até agora. Até agora. Agora há também primeiras descobertas promissoras sobre a forma esporádica da doença.
Na síndrome neurodegenerativa de Parkinson, há uma falta de dopamina causada pela morte de neurónios dopaminérgicos. Isto leva aos sintomas típicos, tais como tremores e abrandamento do movimento. Uma mutação monogénica definida pode ser detectada em cerca de 5-10% dos indivíduos afectados. Até agora, mais de dez genes, tais como o gene α-synuclein (SNCA), são conhecidos por terem uma mutação pontual ou duplicação. O que todos eles têm em comum é que a proteína mutante α-synucleína é depositada em neurónios dopaminérgicos. Esta acumulação, que já não pode ser suficientemente decomposta pelo próprio sistema de limpeza da célula, leva à morte dos neurónios.
Melhor compreensão das perturbações metabólicas
No entanto, nenhuma mutação genética pode ser detectada na maioria dos doentes com Parkinson. Na síndrome de Parkinson idiopática, que ainda não foi investigada de forma tão intensiva, vários factores parecem ser causadores. Por exemplo, foi possível decifrar a produção de sinucleína que é aumentada por factores ambientais, bem como um grande número de pequenas variantes genéticas que ocorrem frequentemente na população e que são consideradas “associadas à doença de Parkinson”. No entanto, estes só aumentam o risco de doença, mas só o provocam depois de um certo limiar ter sido ultrapassado. Em suma, existe um patomecanismo muito complexo que teve de ser investigado primeiro.
Aumento do risco nos jovens com a doença
Num estudo, portanto, foram examinados particularmente os jovens doentes de Parkinson com idades compreendidas entre os 30 e os 39 anos . Pertencem ao pequeno grupo de doentes com “doença de Parkinson juvenil” (YOPD). Não houve provas de uma forma hereditária nestas pessoas afectadas, não houve mutação monogénica e não houve casos de doença de Parkinson na família. No entanto, a sequenciação de todo o genoma demonstrou um aumento da pontuação de risco poligénico. Consequentemente, os pacientes tinham muitas variantes individuais de risco associadas à doença de Parkinson.
As células sanguíneas extraídas foram geneticamente reprogramadas em células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC). Consequentemente, as células foram regredidas em células indiferenciadas como na fase embrionária, que não são fixadas a qualquer tipo de célula e podem evoluir para qualquer tipo de célula – incluindo os neurónios dopaminérgicos. Finalmente, as células estaminais pluripotentes foram cultivadas a partir de fibroblastos destes pacientes, estes foram introduzidos em culturas celulares e neles foram cultivados neurónios dopaminérgicos. Estes neurónios iPSC foram examinados e mostraram um aumento das concentrações de α-synucleína e uma redução do metabolismo lisossómico. A partir disto, os cientistas concluíram que os doentes com Parkinson esporádico já têm uma assinatura bioquímica celular de Parkinson à nascença. A assinatura patológica da célula normalizada em mais experiências no momento em que um activador lisossoma (“éster de corbol”, PEP005) foi adicionado aos neurónios iPSC.
Com base neste estudo, os cientistas conseguiram agora, pela primeira vez, estabelecer um modelo celular da síndrome de Parkinson idiopática, no qual podem ser testados tanto os medicamentos existentes como os recentemente desenvolvidos. A esperança é que um dia seja possível intervir causalmente no mecanismo da doença e salvar as células ou parar o processo.
Aliviar eficazmente os sintomas
Até agora, o processo da doença não pode ser interrompido, mas os sintomas podem ser eficazmente atenuados. O objectivo é manter a independência das pessoas afectadas durante o máximo de tempo possível, evitar a necessidade de cuidados e evitar comorbilidades. A droga mais eficaz é a levodopa, que é convertida em dopamina no cérebro. Normalmente, o L-dopa é combinado com carbidopa para evitar que a droga se converta em dopamina antes de atingir a barreira hemato-encefálica. Alternativamente, estão disponíveis agonistas dopaministas que estimulam os receptores responsáveis pela absorção de dopamina. São utilizados como monoterapia, especialmente em pacientes mais jovens nas fases iniciais. Além disso, os inibidores COMT ou inibidores da MAO-B podem ser utilizados para bloquear a decomposição da dopamina. Os antagonistas e anticolinérgicos da NMDA influenciam as substâncias mensageiras a jusante da dopamina e têm assim um efeito positivo no seu equilíbrio. A preparação que é adequada depende das circunstâncias individuais do paciente. A idade, as circunstâncias da vida, a fase da doença, os sintomas e possíveis doenças concomitantes devem ser tidos em conta a fim de desenvolver o regime terapêutico mais eficaz em cada caso.
Leitura adicional:
- Laperle AH, Sances S, Yucer N, et al: a modelagem iPSC da doença de Parkinson juvenil revela uma assinatura molecular da doença e novos candidatos terapêuticos. Nat Med 2020 Jan 27. doi: 10.1038/s41591-019-0739-1. [Epub ahead of print]
- Mullin S, Smith L, Lee K, et al: Ambroxol para o Tratamento de Doentes com Doença de Parkinson com e sem Glucocerebrosidase Mutações Genéticas: Um Julgamento Não Controlado e Não Controlado. JAMA Neurol 2020 Jan 13. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4611. [Epub ahead of print]
- www.neurologen-und-psychiater-im-netz.org/neurologie/erkrankungen/parkinson-syndrom/therapie (último acesso em 29.03.2020)
- https://deutsch.medscape.com/artikelansicht/4908467 (último acesso em 29.03.2020)
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2020, 18(4): 20
