A esclerose múltipla (EM) assume frequentemente um curso clínico progressivo na meia-idade ou mais tarde, e o número de adultos mais velhos com a doença está a aumentar constantemente. O desenvolvimento de novas estratégias para tratar as formas progressivas de EM que não respondem às terapias modificadoras da doença atualmente disponíveis exige uma compreensão mais profunda dos mecanismos através dos quais o envelhecimento biológico interage com as vias de sinalização patogénicas para conduzir à acumulação de incapacidades.
(vermelho) A EM é geralmente considerada como uma doença da idade adulta jovem. No entanto, nos últimos anos, o número de adultos mais velhos com EM tem aumentado significativamente. A relação entre a idade e a evolução clínica da EM foi há muito comprovada por estudos epidemiológicos. Estes mostram que a idade cronológica avançada confere um maior risco de desenvolver fenótipos de doença progressiva que respondem relativamente mal às terapias modificadoras da doença (DMT) atualmente disponíveis. Embora a associação entre o envelhecimento e a EM progressiva seja altamente reprodutível a nível populacional, existem diferenças significativas na progressão da doença entre indivíduos com EM da mesma idade cronológica. A idade biológica, que reflecte os danos cumulativos que as células e os tecidos sofrem ao longo do tempo, pode prever com maior precisão a gravidade dos resultados da EM.
O envelhecimento biológico é impulsionado por processos celulares, moleculares e epigenéticos que contribuem para danos cumulativos nos tecidos, perda de reserva funcional e redução do potencial regenerativo. O esgotamento dos mecanismos compensatórios para reparar os danos conduz, em última análise, à perda de função, aumentando a fragilidade e a suscetibilidade a doenças relacionadas com a idade. As caraterísticas fisiopatológicas da EM evoluem com a idade. Este facto levanta a questão de saber se os marcadores do envelhecimento biológico se podem correlacionar com medidas de resultados clínicos e/ou radiológicos em pessoas com EM ou prever a resposta terapêutica aos DMT. Uma compreensão mais profunda das interações entre as vias de sinalização envolvidas no envelhecimento e na patogénese da EM poderá, em última análise, conduzir a ensaios clínicos de novas classes de terapêuticas modificadoras da evolução da EM progressiva.
A idade biológica acelera a esclerose múltipla
Os resultados obtidos em ratinhos com EAE e os estudos iniciais em seres humanos sugerem que o envelhecimento biológico é acelerado na EM. De relevância clínica é o facto de a idade biológica poder estar mais fortemente correlacionada com a progressão da doença e os resultados do tratamento da EM do que a idade cronológica. A taxa de envelhecimento biológico pode variar de pessoa para pessoa. As intervenções que visam os mecanismos de envelhecimento têm o potencial de alterar o ritmo do envelhecimento e, por conseguinte, representam uma nova estratégia de tratamento potencial para atenuar a incapacidade e atrasar a progressão da EM.
Atualmente, desconhece-se se as DMT afectam os marcadores do envelhecimento biológico e se certas classes de DMT, incluindo as que têm efeitos neuroprotectores, têm efeitos diferentes na taxa de envelhecimento. Os senolíticos são fármacos que visam as vulnerabilidades das células senescentes e estão a ser objeto de ensaios clínicos para o tratamento de várias doenças relacionadas com a idade. Nas pessoas com esclerose múltipla, há provas de um aumento dos marcadores de senescência no sangue periférico e de um aumento das citocinas inflamatórias com a idade no líquido cefalorraquidiano. Embora os marcadores SASP sejam uma forma de investigar a senescência, outra abordagem consiste em medir a expressão de genes induzidos pela senescência, como o p16Ink4a e o p21, que são genes supressores de tumores que induzem a paragem do ciclo celular. A utilização adicional de painéis agregados ou de marcadores de senescência específicos do tipo de célula poderia permitir uma identificação mais precisa dos padrões de senescência. Continuam a ser necessários estudos clínicos sobre os efeitos dos marcadores de senescência celular na progressão da EM e continuam a ser possíveis ensaios clínicos de senolíticos na EM.
A idade biológica como objetivo de investigação
A investigação sobre o envelhecimento biológico na EM tem o potencial de mudar os actuais paradigmas de tratamento do controlo dos sintomas na EM progressiva não ativa para a modificação da doença. Esta abordagem é o epítome da hipótese da gerosociência, que afirma que a terapêutica dirigida à fisiologia do envelhecimento pode prevenir ou atrasar a exacerbação de doenças relacionadas com a idade. Poderá chegar uma altura em que o repertório de terapêuticas para a EM inclua agentes que bloqueiem os processos de envelhecimento para prolongar os anos sem progressão da incapacidade. Até lá, é necessário estabelecer um quadro para medir o envelhecimento biológico na EM, a fim de validar os mecanismos de envelhecimento como factores de progressão da doença.
Fonte: Zhang Y, et al: Envelhecimento biológico na esclerose múltipla. Mult Scler 2023 Dec; 29(14): 1701-1708.
InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2024; 22(6): 30
