Os estudos mais importantes num relance

Como habitualmente, no congresso deste ano da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO), os estudos com maior impacto na prática diária foram apresentados em três chamados Simpósios Presidenciais. Analisámos de perto os onze trabalhos apresentados e resumimo-los para si – curtos e doces.

Além de quatro estudos fase III sobre inibidores de pontos de controlo no carcinoma do colo do útero, melanoma, cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) e adenocarcinoma do estômago, foram também apresentados dois estudos sobre a utilização de abiraterona no carcinoma da próstata e sobre a imunidade à COVID-19 em doentes com cancro no Congresso deste ano da ESMO como Mudança de práticas classificado (Tab.1). Além disso, as duas substâncias activas deruxtecan trastuzumab (T-DXd) e adagrasib, que ainda não foram aprovadas na Suíça, foram caracterizadas com mais detalhe – com resultados promissores no carcinoma da mama HER2+ e no carcinoma colorrectal. Como uma raridade absoluta, o feocromocitoma chegou ao terceiro Simpósio Presidencial: pela primeira vez, a eficácia da terapia sistémica de casos avançados pôde ser confirmada.

Imunoterapia em ascensão

A avaliação de nada menos que quatro estudos de inibidores de pontos de controlo como sendo extremamente relevantes do ponto de vista clínico continua a tendência dos últimos anos. Pembrolizumab, atezolizumab e co. estão a avançar para linhas de tratamento cada vez mais antigas para uma grande variedade de entidades. Um claro benefício PFS e OS foi alcançado no ensaio Keynote 826 ao adicionar pembrolizumab à quimioterapia no tratamento de primeira linha do cancro cervical persistente, recorrente ou metastático – independentemente da expressão PD-L1 [1]. A adição de nivolumab à quimioterapia em adenocarcinoma de primeira linha avançado ou metastático do estômago, junção gastro-esofágica e esófago provou ser igualmente promissora [2]. A imunoterapia dupla com nivolumab mais ipilimumab não foi bem sucedida neste contexto em comparação com a quimioterapia padrão. No máximo, isto parece trazer benefícios clínicos em tumores com elevada instabilidade por microssatélite (MSI-H) – com um aumento significativo da toxicidade.

O uso adjuvante de pembrolizumab na fase II do melanoma maligno foi também discutido nos Simpósios Presidenciais [3]. Isto já está aprovado hoje na fase III e foi agora testado em tumores menos avançados [4]. Embora o risco relativo de recaída tenha sido reduzido em 35% nos doentes em fase de alto risco IIB e IIC, deve ser realizada uma avaliação cuidadosa dos riscos-benefícios. Em particular, a toxicidade da terapia anti-PD-L1 deve ser tida em conta, uma vez que agora existem opções curativas para as fases III e IV. De acordo com os dados actuais, para prevenir recaídas, 14 pacientes na fase II necessitam de tratamento adjuvante com pembrolizumab, dos quais cerca de um em cada seis desenvolve reacções adversas de medicamentos de grau 3 ou 4. Se, tendo em conta estas circunstâncias, uma prorrogação da licença se seguirá, resta saber.

Em contraste, a posição de partida na situação adjuvante é mais clara para NSCLC das fases IB a IIIA – pelo menos com expressão PD-L1 elevada. Aqui, a administração de atezolizumab após quimioterapia adjuvante parece ser claramente superior à administração de placebo, tendo também em conta os potenciais efeitos secundários [5]. A terapia sequencial utilizando quimioterapia e imunoterapia adjuvantes após a cirurgia poderá em breve mudar a prática clínica e, espera-se, o prognóstico, porque actualmente cerca de 60% dos pacientes da fase I-III do NSCLC recaem. Se, como esperado, a aprovação for limitada aos casos com expressão PD-L1 ≥50%, cerca de 12% dos pacientes NSCLC submetidos a cirurgia poderiam beneficiar da nova terapia.

Novos padrões no cancro da próstata

No congresso da ESMO deste ano, o foco foi claramente a abiraterona para o cancro da próstata. Por um lado, isto foi testado no tratamento do carcinoma de próstata não-metastático de alto risco, e por outro lado no tratamento do novo carcinoma da próstata sensível à hormona metastática (mCSPC). Tanto no mCSPC não-metastático como no de primeira linha, a adição de abiraterona à terapia de privação de androgénio (ADT) diminuiu a progressão da doença e melhorou a sobrevivência global [6,7]. O caminho está assim preparado para um maior avanço desta substância para a terapia de primeira linha dos casos metastáticos, bem como para as fases iniciais da doença. alkflasf alk falsfalf alsalfm.

Um convidado com valor de raridade: O feocromocitoma

Este ano, pela primeira vez, o benefício da terapia sistémica para o feocromocitoma/paraganglioma avançado foi confirmado num ensaio aleatório – com fanfarra correspondente [8]. Até agora, não existem normas claras para o tratamento deste quadro clínico muito raro com uma incidência de <1/milhão. No ensaio FIRSTMAPPP fase II, o inibidor de tirosina quinase sunitinib foi comparado com placebo e deu resultados impressionantes. O braço do sunitinibe mostrou uma sobrevivência mediana sem progressão (PFS) de 8,9 meses, em comparação com 3,6 meses no braço do placebo. Com base nestes dados, haveria agora um primeiro tratamento sistémico para feocromocitomas/paragangliomas malignos avançados com toxicidade aceitável. Neste momento, apenas a aprovação está ainda pendente.

Foco em novas substâncias activas

Dois estudos com substâncias ainda não aprovadas na Suíça foram também apresentados nos Simpósios Presidenciais. Por um lado, tratava-se do deruxtecan trastuzumab deruxtecan (T-DXd), que era convincente na terapia de segunda linha do carcinoma metastático HER2+ da mama, e por outro lado, do adagrasib inibidor KRASG12C, que poderia ser utilizado no futuro para o carcinoma colorrectal mutado KRASG12C.

Este último agente liga-se irreversivelmente e selectivamente ao KRASG12C, bloqueando a enzima na sua forma inactiva. Para além de bloquear o KRASG12C, isto também leva a uma maior eficácia do anticorpo anti-EGFR cetuximab. Isto porque é reduzido em tumores mutantes KRASG12C, que representam 3-4% dos carcinomas colorrectais. Por esta razão, o ensaio de fase I/II KRYSTAL-1 testou tanto a administração de adagrasib sozinho em cancro colorrectal metastásico KRASG12C-mutado após falha da terapia padrão como a terapia combinada com adagrasib e cetuximab [9]. A nova substância provou ser uma monoterapia bem tolerada com uma actividade promissora. Isto poderia ser ainda aumentado com a adição de cetuximab. A tarefa agora é confirmar estes primeiros dados. Para este fim, o ensaio da fase III KRYSTAL-10 está actualmente em curso, testando a utilização de adagrasib mais cetuximab na segunda linha em doentes com cancro colorrectal mutado KRASG12C.

Ao contrário do adagrasib, os dados sobre T-DXd já estão disponíveis a partir do ensaio fase III DESTINY-Breast03 [10]. Isto comparou a monoterapia com o T-DXd com o agora estabelecido tratamento de segunda linha com emtansina trastuzumab (T-DM1) no cancro da mama metastásico HER2+. Tal como o T-DM1, o T-DXd é um conjugado anticorpo contra o HER2 – mas com um ligante modificado e um agente citotóxico diferente presente numa proporção mais elevada em relação ao anticorpo. Foram relatados resultados impressionantes em termos de PFS e OS do estudo – independentemente da terapia prévia e da localização das metástases. De acordo com os peritos do congresso da OMPE, uma nova norma de segunda linha deverá em breve ser estabelecida aqui – desde que a aprovação seja concedida.

A quente da imprensa: Corona

Tendo em conta a actual situação global, foram também apresentados dois estudos sobre imunidade na sequência da infecção ou vacinação contra a SRA-CoV-2 nos Simpósios Presidenciais [11,12]. Estes mostraram uma coisa acima de tudo: a vacinação contra mRNA é segura e eficaz para pacientes com tumores sólidos – independentemente da sua terapia oncológica. As excepções são os anticorpos anti-CD20, que enfraquecem a resposta imunitária humoral, e os inibidores do ponto de controlo, que prejudicam a resposta imunitária celular. Ao contrário dos doentes com tumores sólidos, os doentes com doenças hematológicas parecem reagir com um anticorpo reduzido e também com uma resposta imunitária celular à infecção e/ou vacinação. As variantes beta e delta do vírus, em particular, podem assim tornar-se mais perigosas para estes doentes do que para a população saudável.

Literatura:

Colombo N, et al: Pembrolizumab plus quimioterapia versus placebo plus quimioterapia para cancro cervical persistente, recorrente, ou metastático: estudo aleatório, duplo-cego, fase III KEYNOTE-826. Congresso da ESMO 2021, Simpósio Presidencial 1, Resumo #LBA2_PR.
Janjigian YY, et al: Nivolumab (NIVO) mais quimioterapia (quimioterapia) ou ipilimumab (IPI) vs quimioterapia como tratamento de primeira linha (1L) para cancro gástrico avançado/câncer de junção gastroesofágica/adenocarcinoma do esófago (GC/GEJC/EAC): Estudo CheckMate 649. Congresso ESMO 2021, Simpósio Presidencial 2, Abstract #LBA7.
Luke JJ, et al: Pembrolizumab versus placebo após a ressecção completa do melanoma de alto risco fase II: Eficácia e segurança resultam do ensaio KEYNOTE-716 duplo-cego fase III. Congresso da ESMO 2021, Simpósio Presidencial 1, Resumo #LBA3_PR.
Swissmedic Medicinal Product Information: www.swissmedicinfo.ch (último acesso em 14.10.2021).
Felip E, et al: IMpower010: Sítios de recidiva e terapia subsequente de um estudo fase III de atezolizumabe vs melhores cuidados de apoio após quimioterapia adjuvante na fase IB-IIIA NSCLC. Congresso ESMO 2021, Simpósio Presidencial 3, Abstract #LBA9.
Attard G, et al: Acetato de abiraterona mais prednisolona (AAP) com ou sem enzalutamida (ENZ) adicionada à terapia de privação de androgénio (ADT) em comparação com a ADT apenas para homens com cancro da próstata de alto risco não-metastático (M0) (PCa): Análise combinada de duas comparações no protocolo da plataforma STAMPEDE. Congresso ESMO 2021, Simpósio Presidencial 2, Abstract #LBA4_PR.
Fizazi K, et al: Um ensaio fase III com um desenho factorial 2×2 em homens com cancro de próstata sensível à castração metastática de novo: Sobrevivência global com acetato de abiraterona mais prednisona no PEACE-1. Congresso ESMO 2021, Simpósio Presidencial 2, Resumo #LBA5_PR.
Baudin E, et al: First International Randomized Study in Malignant Progressive Pheochromocytoma and Paragangliomas (FIRSTMAPPP): Um ensaio académico duplo-cego que investiga o sunitinib. Congresso da OMPE 2021, Simpósio Presidencial 3, Resumo #5670_PR.
Weiss J, et al: KRYSTAL-1: Adagrasib (MRTX849) como monoterapia ou combinado com cetuximab (Cetux) em pacientes (Pts) com cancro colorrectal (CRC) abrigando uma mutação KRASG12C. Congresso ESMO 2021, Simpósio Presidencial 2, Abstract #LBA6.
Cortés J, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) em doentes (Pts) com cancro da mama metastásico HER2+ (mBC): Resultados do estudo aleatório fase III DESTINY-Breast03. Congresso da ESMO 2021, Simpósio Presidencial 1, Resumo #LBA1.
Shepherd STC, et al: Adaptive immunity to SARS-CoV-2 infection and vaccination in cancer patients: The CAPTURE study. Congresso da OMPE 2021, Simpósio Presidencial 3, Resumo #15570.
Oosting S, et al.: Vacinação contra SRA-CoV-2 em doentes que recebem quimioterapia, imunoterapia, ou quimio-imunoterapia para tumores sólidos. Congresso ESMO 2021, Simpósio Presidencial 3, Resumo #LBA8.