Existem até seis isoformas de SGLT, sendo que a SGLT2 tem sido objeto de especial atenção nos últimos anos devido à sua importância na diabetes mellitus tipo 2. Os inibidores do SGLT2 reduzem os níveis de glicose no sangue, mas também permitem o controlo da pressão arterial em doentes com hipertensão e têm um efeito positivo no sistema cardiovascular.
Os inibidores do SGLT2 (SGLT2i) inibem a função do SGLT2, impedindo a absorção da glucose e permitindo a sua excreção na urina. Embora os inibidores do SGLT2 não sejam medicamentos de primeira linha, são utilizados em combinação com outras substâncias activas para controlar a hiperglicemia em pessoas com diabetes mellitus. Têm também o efeito secundário de baixar a tensão arterial, independentemente dos níveis de glucose no sangue. Priscilla Ahwin e Diana Martinez do Departamento de Ciências Biomédicas, Cooper Medical School da Rowan University em Camden, EUA, analisaram a função dos inibidores SGLT2 num artigo de revisão, incluindo a importância do recetor SGLT2 para a regulação da glicemia e da pressão arterial [1].
O SGLT2 encontra-se no túbulo proximal inicial do néfron. Quando o corpo começa a produzir filtrado, que eventualmente se torna urina excretável, o papel do SGLT2 no néfron é reabsorver a glicose do filtrado. Mais de 90% da glucose reabsorvida do filtrado é assegurada pelo SGLT2 e os restantes 10% pelo SGLT1. Além disso, o SGLT2 tem também um efeito na pressão arterial, uma vez que o SGLT2i não só controla os níveis glicémicos, como também tem um efeito secundário na pressão arterial. Além disso, o SGLT2 não se encontra apenas nos rins, mas também no sistema nervoso central. Os receptores SGLT2 poderiam exercer efeitos cardioprotectores através de mecanismos do sistema nervoso central, influenciando áreas envolvidas na regulação cardiorrespiratória.
Os SGLT2i levam à excreção de glucose
Um dos maiores riscos para os doentes com diabetes é a hiperglicemia e as suas consequências. O rim é um importante regulador da homeostase da glucose no sangue e este processo é altamente dependente do SGLT2. Quando os resíduos se acumulam no rim, misturam-se com substâncias úteis como a glucose. O rim tem a tarefa de filtrar a glicose de volta para o corpo e excretar os produtos residuais na urina. O SGLT2 funciona num processo de duas etapas em que a glicose e o sódio entram no corpo celular através do transportador SGLT2. A acumulação de glicose na célula leva à sua saída para o plasma através do transportador de glicose 2 (GLUT2), e a ATPase sódio-potássio mantém a concentração de sódio bombeando o sódio para o plasma. Num modelo animal com primatas, a tofogliflozina e a clorizina, inibidores competitivos do SGLT2, levaram à excreção de glicose através da urina.
Os SGLT2i são uma nova classe de fármacos antidiabéticos que causam glucosúria através da inibição da captação de glucose no túbulo proximal do néfron. Após a introdução de um inibidor de SGLT2, o transporte mediado por SGLT1 aumenta como uma medida compensatória para a glicosúria. Contudo, a inibição do SGLT2 atenua a hiperglicemia e aumenta a glucose na urina. Em vez disso, viaja através do nefrónio, é excretada na urina e, subsequentemente, reduz a glicemia. Estudos demonstraram que o SGLT2i não só reduz a glicemia como também a pressão arterial em pessoas com hipertensão. O mecanismo pelo qual a pressão arterial é reduzida ainda não é totalmente compreendido, mas é possível que a diurese osmótica e natriurética reduza o volume plasmático circulante, o que, em última análise, leva a uma redução da pressão arterial, escrevem Ahwin e Martinez. Além disso, o SGLT2 pode influenciar o sistema nervoso simpático.
Um estudo efectuado por Seman et al. demonstrou que o SGLT2i empagliflozina provoca glicosúria dependente da dose em homens saudáveis sem induzir hipoglicémia [2]. Do mesmo modo, um estudo de fase 1 com o medicamento mostrou que um aumento da dose levava a uma maior excreção cumulativa de glicose. Uma dose única de empagliflozina pode resultar numa excreção urinária de glicose de 46,3 a 89,8 g em 24 horas, em comparação com 5,84 g com placebo. Em última análise, o tratamento com empagliflozina estimulou a excreção de glicose na urina, resultando numa redução aguda dos níveis de glicose no sangue e numa redução crónica da HbA1c.
A empagliflozina causou uma redução clinicamente relevante da tensão arterial
Noutro estudo, a empagliflozina demonstrou ser eficaz em doentes com diabetes e hipertensão arterial coexistentes [3]. Foram recrutadas pessoas com hipertensão e diabetes tipo 2, tendo um grupo recebido empagliflozina ou placebo durante 12 semanas. Os resultados mostraram que a empagliflozina 10 mg baixou a tensão arterial em 3,44 mmHg, enquanto a empagliflozina 25 mg baixou a tensão arterial em 4,16 mmHg. Em consonância com este estudo, Ferdinand et al. realizaram um estudo em que os doentes que tomaram empagliflozina versus placebo apresentaram uma redução significativa da pressão arterial sistólica ambulatória de 24 horas na semana 24 [4]. Além disso, o efeito foi comparável ao das monoterapias anti-hipertensivas convencionais. No entanto, os efeitos cardiorrenais dos SGLT2i parecem variar consoante a etnia: Um estudo de Kunutsor et al. constatou que os doentes asiáticos e brancos com DMT2 em tratamento com SGLT2i apresentavam um menor risco de eventos cardiovasculares graves e um menor risco de nefropatia [5]. No entanto, não foram observadas diferenças regionais na eficácia dos SGLT2i.
O aparecimento dos inibidores da SGLT2 mostra que a SGLT2 regula especificamente os níveis de glicose no sangue através da reabsorção de glicose pelo túbulo proximal inicial, concluem os autores. Para além de baixar os níveis de glicose no sangue, os SGLT2i também reduziram a pressão arterial em diabéticos com hipertensão e mostraram efeitos positivos no risco cardiovascular.
Literatura:
- Ahwin P, Martinez D.: A relação entre SGLT2 e a regulação da pressão arterial sistémica. Hypertens Res 2024; 47: 2094-2103; doi: 10.1038/s41440-024-01723-6.
- Seman L, et al: Empagliflozin (BI 10773), um inibidor potente e seletivo do SGLT2, induz glicosúria dependente da dose em indivíduos saudáveis. Clin Pharm Drug Dev 2013; 2: 152-161.
- Tikkanen I, et al: Potencial papel dos inibidores do cotransportador de sódio e glicose 2 no tratamento da hipertensão. Curr Opin Nephrol Hypertens 2016; 25: 81-86.
- Ferdinand KC, et al: Efeitos Anti-hiperglicémicos e de Pressão Arterial da Empagliflozina em Pacientes Negros com Diabetes Mellitus Tipo 2 e Hipertensão. Circulação 2019; 139: 2098-2109.
- Kunutsor SK, et al: Racial, ethnic and regional differences in the effect of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors and glucagon-like peptide 1 recetor agonists on cardiovascular and renal outcomes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. J R Soc Med 2023; doi: 10.1177/01410768231198442.
InFo DIABETOLOGY & ENDOCRINOLOGY 2024; 1(3): 21
