Na hipertensão arterial pulmonar, o sotatercept melhorou os parâmetros primários e secundários e, por conseguinte, numerosos parâmetros da doença num estudo de fase 3, para além da terapia de combinação padrão. A molécula visa um novo mecanismo de ação.
A hipertensão arterial pulmonar é uma doença caracterizada por remodelação proliferativa das pequenas artérias pulmonares e estreitamento progressivo dos lúmens [2]. O consequente aumento da pressão nas artérias pulmonares provoca tensão no coração e leva à falência do ventrículo direito e à morte. Os tratamentos atualmente disponíveis incluem inibidores da fosfodiesterase-5, antagonistas dos receptores da endotelina, estimuladores da guanilato ciclase solúvel e agentes que visam a via da prostaciclina [3,4]. Administrados isoladamente ou em combinação, estes tratamentos melhoram a hemodinâmica pulmonar, a capacidade de exercício e a sobrevivência sem progressão em doentes com hipertensão arterial pulmonar. O tempo médio de sobrevivência situa-se entre os cinco e os sete anos após o diagnóstico [5]. A morbilidade e a mortalidade persistentemente elevadas sublinham a necessidade de opções de tratamento adicionais que visem novas vias de sinalização envolvidas na remodelação vascular pulmonar.
A remodelação da vasculatura pulmonar afecta todas as camadas da parede vascular e é principalmente impulsionada pelo aumento da proliferação e diminuição da apoptose das células endoteliais e do músculo liso [6]. Investigações recentes destacaram o papel da transdução de sinal alterada por membros da superfamília do fator de crescimento transformador β (TGF-β), incluindo o recetor da proteína morfogenética óssea tipo II, o recetor da activina tipo IIA (ActRIIA) e os ligandos ActRIIA activina A, activina B, fator de diferenciação do crescimento 8 (GDF8) e GDF11. Pensa-se que uma mudança no sentido da sinalização proliferativa e anti-apoptótica por estes membros da superfamília TGF-β é um mecanismo importante que conduz à remodelação vascular pulmonar em doentes com hipertensão arterial pulmonar [7–9].
Equilíbrio entre sinais pró e anti-proliferativos
O Sotatercept é uma proteína de fusão de primeira classe que consiste no domínio Fc da IgG humana ligado ao domínio extracelular da ActRIIA humana, que actua como uma armadilha de ligandos para membros seleccionados da superfamília TGF-β. Pensa-se que a inibição destes ligandos pelo sotatercept reequilibra a homeostase vascular pulmonar no sentido de uma sinalização inibidora do crescimento e pró-apoptótica. Em modelos animais de hipertensão pulmonar, o sotatercept inibiu a proliferação celular, promoveu a apoptose e aliviou a inflamação nas paredes vasculares, levando à remodelação inversa e à restauração da permeabilidade vascular [9–11].
O estudo de fase 2 PULSAR já apresentou resultados encorajadores
No estudo de fase 2 PULSAR, que envolveu 106 doentes a receber terapêutica de fundo para a hipertensão arterial pulmonar, a hemodinâmica pulmonar (incluindo a resistência vascular pulmonar e a pressão arterial pulmonar) melhorou, os níveis séricos do péptido natriurético N-terminal tipo B (NT-proBNP) e a capacidade de exercício (medida pela distância de caminhada de 6 minutos) em 24 semanas de tratamento com sotatercept administrado por via subcutânea de três em três semanas numa dose de 0,3 ou 0,7 mg por quilograma de peso corporal [12]. Foram observadas melhorias nas primeiras 24 semanas de tratamento e foram mantidas durante um período de 18 a 24 meses com a continuação da terapêutica com sotatercept [13].
Na sequência dos resultados encorajadores do ensaio de fase 2, o sotatercept foi agora testado clinicamente na fase 3 do ensaio em dupla ocultação STELLAR. “Os dados do nosso estudo estabelecem o benefício clínico do sotatercept como uma nova abordagem à HAP em combinação com fármacos estabelecidos, uma verdadeira mudança de paradigma”, afirmou o primeiro autor do estudo, o Prof. Marius Höper, Diretor Adjunto do Departamento de Pneumologia e Doenças Infecciosas da Faculdade de Medicina de Hannover, no Congresso ACC 2023 em Nova Orleães [1].
Estudo STELLAR em dupla ocultação com 323 doentes com HAP
Dos 434 doentes elegíveis para o ensaio, 323 foram aleatorizados e atribuídos (rácio 1:1) a sotatercept (163 doentes) ou a placebo (160 doentes) em combinação com uma terapêutica de fundo estável. O sotatercept ou placebo (solução salina) foi administrado de 21 em 21 dias por injeção subcutânea. O sotatercept foi administrado numa dose inicial de 0,3 mg por quilograma na visita 1 e escalado para a dose alvo de 0,7 mg por quilograma na visita 2 (dia 21, com uma janela temporal de ± 3 dias). Os doentes continuaram a receber uma dose de 0,7 mg por quilograma durante todo o período do estudo, exceto se o protocolo justificasse uma redução da dose.
As características demográficas e clínicas dos pacientes na linha de base eram geralmente semelhantes nos dois grupos. A população do estudo era relativamente jovem (idade média de 47,9 ± 14,8 anos), com um tempo médio desde o diagnóstico de 8,8 anos. No total, 198 dos 323 doentes aleatorizados (61,3%) receberam terapia tripla e 129 (39,9%) receberam terapia de infusão de prostaciclina aquando da inclusão no estudo.
Melhoria de numerosos componentes da doença
A alteração média observada em relação à linha de base na distância percorrida em 6 minutos na semana 24 foi de 40,1 m (intervalo de confiança de 95%) no grupo do sotatercept e de -1,4 m (intervalo de confiança de 95%) no grupo do placebo (fig. 1) [14]. Na análise pré-especificada do endpoint primário, a alteração mediana em relação à linha de base na distância de caminhada de 6 minutos foi de 34,4 m no grupo do sotatercept e de 1,0 m no grupo do placebo. Os resultados de uma análise post-hoc da distância de caminhada de 6 minutos foram consistentes com os da análise pré-especificada: A alteração mediana da linha de base na semana 24 foi de 34,4 m no grupo do sotatercept e de 5,4 m no grupo do placebo. A magnitude do efeito do tratamento na distância de caminhada de 6 minutos foi independente do tratamento de dados em falta devido a morte ou deterioração clínica não fatal e semelhante na maioria dos subgrupos predefinidos.
Os primeiros oito parâmetros secundários também foram significativamente influenciados de forma positiva
O número de doentes que cumpriram os três critérios do parâmetro de melhoria multicomponente na semana 24 foi de 63 em 162 (38,9%) no grupo do sotatercept e de 16 em 159 (10,1%) no grupo do placebo (p<0,001).
Em comparação com o placebo, foram observadas melhorias significativas na alteração da linha de base na semana 24 na resistência vascular pulmonar, nos níveis de NT-proBNP, na classe funcional da OMS e no modelo de risco francês simplificado com o tratamento com sotatercept.
Houve uma diferença significativa na distribuição do tempo até à primeira ocorrência de morte ou agravamento clínico não fatal nos grupos sotatercept e placebo (p<0,001 pelo teste log-rank). As curvas de Kaplan-Meier mostraram que a separação começou cedo (por volta da semana 10) e continuou durante o resto do estudo. Após um seguimento médio de 32,7 semanas em todos os grupos, o rácio de risco foi de 0,16 (95%) no grupo do sotatercept em comparação com o grupo do placebo.
Em termos do questionário de qualidade de vida PAH-SYMPACT, na semana 24, o sotatercept mostrou maiores melhorias do que o placebo nos domínios dos “efeitos físicos” e dos “sintomas cardiopulmonares”. Não foi encontrada qualquer diferença significativa na pontuação do impacto cognitivo/emocional do PAH-SYMPACT entre os grupos (p=0,16).
Os efeitos secundários que ocorreram mais frequentemente no grupo do verum incluíram hemorragias nasais, sonolência, telangiectasia, aumento da hemoglobina, diminuição das plaquetas e aumento da tensão arterial. No entanto, estas não eram graves, informou Höper.
Não é uma população de doentes totalmente representativa
O estudo STELLAR foi também publicado no New England Journal of Medicine (NEJM) em simultâneo com a sua apresentação no Congresso do ACC. No entanto, os autores do editorial do NEJM, liderados pelo Prof. Darren Taichman, alertaram para o facto de os resultados não se aplicarem a todos os doentes com HAP. O coletivo era constituído principalmente por doentes clinicamente relativamente estáveis em classe funcional II ou III da OMS (87%); no entanto, os doentes com HAP no contexto de colagenoses mistas, que representam uma proporção significativa na prática, estavam sub-representados (15%). Além disso, a durabilidade a longo prazo da resposta ao tratamento é desconhecida, pelo que se aconselha uma maior vigilância [15].
Congresso: ACC 2023
Literatura:
- Hoeper MM: The STELLAR Phase III Trial: A Study Of Sotatercept In Combination With Background Therapy For The Treatment Of Pulmonary Arterial Hypertension; Late-Breaking Clinical Trial IV, ACC-Congress 2023.
- Hassoun PM: Hipertensão arterial pulmonar. N Engl J Med 2021; 385: 2361-2376.
- Humbert M, et al: Directrizes ESC/ERS 2022 para o diagnóstico e tratamento da hipertensão pulmonar. Eur Respir J 2023; 61(1): 2200879-2200879.
- Humbert M, et al: Directrizes ESC/ERS 2022 para o diagnóstico e tratamento da hipertensão pulmonar. Eur Heart J 2022; 43: 3618-3731.
- Hoeper MM, et al: Tendências temporais na hipertensão arterial pulmonar: resultados do registo COMPERA. Eur Respir J 2022; 59(6): 2102024-2102024.
- Humbert M, et al: Patologia e patobiologia da hipertensão pulmonar: estado da arte e perspectivas de investigação. Eur Respir J 2019; 53: 1801887-1801887.
- Ryanto GRT, et al: Uma ligação entre a activina endotelial A e o recetor da proteína morfogenética óssea tipo 2 é sobredimensionada na hipertensão pulmonar. Nat Commun 2021; 12: 1720-1720.
- Guignabert C, Humbert M: Targeting transforming growth fator-β receptors in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2021;57(2): 2002341-2002341.
- Andre P, et al: Abordagens terapêuticas para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar através da correção da sinalização desequilibrada da superfamília TGF-β. Front Med (Lausanne) 2022; 8: 814222-814222.
- Yung L-M, et al: ACTRIIA-Fc reequilibra a sinalização activina/GDF versus BMP na hipertensão pulmonar. Sci Transl Med 2020; 12(543): eaaz5660-eaaz5660.
- Joshi SR, et al: O análogo do sotatercept suprime a inflamação para reverter a hipertensão arterial pulmonar experimental. Sci Rep 2022; 12(1): 7803-7803.
- Humbert M, et al: Sotatercept para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar. N Engl J Med 2021; 384: 1204-1215.
- Humbert M, et al: Sotatercept para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar: PULSAR extensão de rótulo aberto. Eur Respir J 2023; 61(1): 2201347-2201347.
- Hoeper MM, et al: Ensaio de Fase 3 do Sotatercept para o Tratamento da Hipertensão Arterial Pulmonar. N Engl J Med 2023; 388: 1478-1490; doi: 10.1056/NEJMoa2213558.
- Taichmann DB, et al: Progresso contínuo na terapia da hipertensão arterial pulmonar. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMe2300324.
CARDIOVASC 2023; 22(3): 26–27
