Os tumores "limítrofes ressecáveis" como um desafio específico

No ASCO-GI em São Francisco, um dos tópicos foi o adenocarcinoma pancreático. Os chamados tumores de “rebordo resectável” eram de particular interesse. Está em discussão se a cirurgia primária é realmente útil aqui ou se a quimioterapia e a quimiorradiação neoadjuvante podem oferecer vantagens. Além disso, o progresso das combinações citotóxicas foi traçado e foram identificadas possíveis vias de investigação futuras.

(ag) O termo “limiar resectável” foi utilizado pela primeira vez pela Rede Nacional Global do Cancro (NCCN) em 2006 para caracterizar um grupo específico de pacientes, nomeadamente aqueles com adenocarcinoma pancreático localizado e alto risco para uma margem de ressecção positiva e para o insucesso precoce da terapia com ressecção de novo. Em 2008, seguiu-se uma conferência de consenso com o objectivo de padronizar o diagnóstico e a terapia deste grupo específico de doentes. No entanto, ainda não foi encontrado um algoritmo multimodal óptimo.

Em princípio, “fronteira resecável” significa que há provas de envolvimento venoso ou arterial ligeiro a moderado. Num tumor completamente ressecável, este envolvimento está ausente; num tumor não ressecável, é mais pronunciado.

A cirurgia como terapia primária?

“Embora a ressecção cirúrgica primária seguida de quimioterapia adjuvante (e por vezes radiação) seja actualmente o padrão de cuidados para pacientes com tumores potencialmente ressecáveis, as evidências sugerem que esta estratégia não funciona particularmente bem para os cancros que envolvem a vasculatura mesentérica”, disse Matthew H. G. Katz, MD, Texas. Numa análise retrospectiva de 279 pacientes com cancro pancreático que foram submetidos a nova pancreatectomia, Yamada et al. descobriram que o número de pacientes com cancro pancreático submetidos a nova pancreatectomia era superior ao número de pacientes que foram submetidos a nova pancreatectomia. notou um aumento dos gânglios linfáticos positivos e das margens de ressecção, bem como uma diminuição da sobrevida dos pacientes com tumores envolvendo a veia porta, artéria hepática ou artéria mesentérica superior (visto pré-operatoriamente em imagens). “A sobrevivência dos doentes com doença ressecável foi de 24,4 meses, enquanto a dos doentes com envolvimento da veia porta foi de 14,9 meses e a dos doentes com envolvimento da artéria mesentérica superior foi de 12,8 meses [1]”, explicou Katz. “Outros estudos confirmam também o mau prognóstico da cirurgia como opção de tratamento primário nesta população específica, razão pela qual a administração de quimioterapia sistémica e quimiorradiação antes da pancreatectomia parece razoável”.

Especificamente, esta estratégia oferece as seguintes vantagens:

Promoção precoce de terapia sistémica eficaz contra um tipo de cancro em que a micrometastática se propaga de forma omnipresente
Potencial para melhorar a taxa de ressecções cirúrgicas R0
Melhor estado funcional do paciente no momento da terapia
Selecção de doentes com biologia do cancro favorável para o ensaio de ressecção
Melhor oxigenação tumoral e distribuição de medicamentos para a quimiorradiação
Campos de radiação mais pequenos (em comparação com a configuração do adjuvante), resultando em menos toxicidade.

Perguntas abertas

A estratégia neoadjuvante garante assim que todos os pacientes que mais tarde se submetem a cirurgia sejam tratados de acordo com um conceito multimodal. Segundo Katz, vários estudos, principalmente retrospectivos, mostraram que os pacientes com um tumor “limítrofe ressecável” beneficiam de quimioterapia e/ou quimioradiação sistémica prévia, ou que as taxas de sobrevivência melhoram [2]. Contudo, a grande variabilidade dentro destes estudos em termos de características dos pacientes, modalidades de tratamento, algoritmos e cálculo de resultados não permite uma confirmação conclusiva e deixa algumas questões sem resposta, por exemplo, quais são actualmente os agentes citotóxicos ideais e as estratégias de radioterapia. E quanto tempo devem ser aplicados. Foram observadas taxas de resposta clínica encorajadoras com 5-fluorouracil, leucovorin, irinotecan e oxaliplatina (FOLFIRINOX) no ambiente pré-operatório [3]. A administração ao longo de quatro a seis meses, como a maior parte das vezes é recomendada no contexto adjuvante, é obrigatória ou útil para a quimioterapia sistémica antes da pancreatectomia? “São urgentemente necessários estudos prospectivos para estabelecer uma norma e clarificar as questões”, conclui Katz.

Terapia sistémica – Aonde leva o caminho?

Eileen E. O’Reilly, MD, Nova Iorque, também se referiu ao estudo de Conroy [3], que comparou 5-fluorouracil, leucovorina, irinotecan e oxaliplatina (FOLFIRINOX) com gemcitabina como terapia de primeira linha para pacientes com adenocarcinoma pancreático metastático de grau 0-1. A combinação FOLFIRINOX mostrou melhor sobrevivência global (11,1 vs. 6,8 meses, p<0,001), sobrevivência sem progressão (6,4 vs. 3,3 meses, p<0,001) e resposta a tumores (31,6 vs. 9,4%, p<0,01). De acordo com O’Reilly, estes resultados levaram à inclusão de FOLFIRINOX na terapia padrão para o adenocarcinoma pancreático metastástico. Tal como mencionado, a combinação está também a ser investigada na configuração local avançada, sem falhas, de fronteira e adjuvante. O entusiasmo foi um pouco atenuado pelo aumento de toxicidade em comparação com a gemcitabina “mono-agente”.

“Recentemente, von Hoff et al. apresentaram os resultados de um ensaio aleatório da fase III [4]. Semelhante aos resultados do ensaio FOLFIRINOX, a combinação de paclitaxel ligado à albumina (nab-paclitaxel) mais gemcitabina mostrou taxas de sobrevivência e resposta significativamente melhores do que a gemcitabina sozinha, e mais uma vez a utilização noutros ambientes, por exemplo em formas avançadas, está a ser investigada. Isto está parcialmente em combinação com outros novos agentes”, explicou O’Reilly. “Actualmente, portanto, estão disponíveis duas opções padrão citotóxicas para a terapia do adenocarcinoma pancreático não tratado, embora FOLFIRINOX pareça funcionar ligeiramente melhor como tratamento inicial em termos de sobrevivência global, mas a combinação de nab-paclitaxel mais gemcitabina parece mais adequada para uma população mais vasta. Em qualquer caso, o paciente deve ser informado sobre ambas as opções e os perfis de toxicidade e administração das duas terapias devem ser comparados para o caso individual. No entanto, só quando forem identificados biomarcadores específicos de doenças que confirmem uma melhor resposta de uma dada população a um dos dois regimes é que surgirão abordagens personalizadas [5]”.

Características moleculares e genómicas

O adenocarcinoma pancreático é caracterizado por quatro grandes mutações oncogénicas no KRAS, SMAD4, p53 e TGF-beta, que ainda não foram exploradas terapeuticamente. De acordo com O’Reilly, ainda há uma grande necessidade de investigação nesta área. Num pequeno subconjunto de pacientes com uma mutação BRCA1, BRCA2 ou BRAC2(PALB2), a terapia à base de platina e a inibição PARP podem ter um papel [6, 7]. No entanto, estas abordagens são ainda puramente experimentais.

Um lampejo de esperança no horizonte?

“Para resumir: Várias combinações citotóxicas foram adicionadas ao tratamento padrão do adenocarcinoma pancreático avançado nos últimos anos e estão actualmente a ser integradas na terapia de todas as fases da doença. Existem novas abordagens para complementar estas combinações citotóxicas com alvos moleculares e para testar opções imunoterapêuticas. Alguns destes são bastante promissores”, conclui O’Reilly.

Fonte: “Cancro Pancreático”, Sessão Geral 5 no Simpósio ASCO GI – Cancros Gastrointestinais, 16-18 de Janeiro de 2014, São Francisco