Os últimos desenvolvimentos no domínio da imunoterapia

A aprovação no mercado de inibidores de pontos de controlo melhorou de forma sustentável as opções para o tratamento do melanoma. Foram alcançadas taxas de sobrevivência impressionantes em estudos a longo prazo. Embora ainda haja muitas questões em aberto, tais como a gestão dos efeitos secundários, a imunoterapêutica moderna está entre os candidatos esperançosos para a terapia do cancro da pele negra.

Especialmente no tratamento de melanoma metastásico não regenerável, a imunoterapia desempenha agora um papel importante juntamente com a terapia orientada (inibidores de BRAF e MEK, entre outros) [1]. O espectro da imunoterapêutica aprovada está em contínua expansão. Na Suíça, os seguintes inibidores de ponto de controlo estão actualmente aprovados para o tratamento de melanoma [2,3]: Ipiliumumab ^(Yervoy®), que pertence ao CTLA-4, e os inibidores PD1 nivolumab ^(Opdivo®) e pembrolizumab ^(Keytruda®). Ao contrariar a desactivação do sistema imunitário, os inibidores do ponto de controlo permitem que as células imunitárias ataquem novamente o tumor.

Altas taxas de sobrevivência de 5 anos em estudo de longo prazo

Os resultados do ensaio aleatório CheckMate 067 em doentes com melanoma metastático são promissores [4]. Os participantes no estudo foram afectados aos três braços de tratamento seguintes: Combinação nivolumab mais tratamento com ipilimumab ou nivolumab sozinho ou monoterapia com ipilimumab. No passado, estes inibidores de pontos de controlo levaram a taxas de remissão impressionantes e a uma remissão de longa duração. Neste estudo, esta tendência foi confirmada após 5 anos na coorte que recebeu a combinação de nivolumab mais ipilimumab: Foi alcançada uma sobrevivência de 52% ao fim de 5 anos. Na condição nivolumab, esta proporção era de 44% e sob ipilimumab 26%. Na coorte nivolumab/ipilimumab, 36% dos pacientes estavam sem progressão após 5 anos. O sucesso destas terapias é algo ensombrado pela toxicidade relativamente elevada – assim, também neste estudo, pouco mais de metade dos doentes na condição nivolumab/ ipilimumab sofreram efeitos secundários de grau 3 e 4 [4].

A eficácia do ipilimumabe já foi demonstrada há anos num estudo envolvendo quase 700 doentes com cancro avançado da pele negra [5]. Embora os sucessos terapêuticos fossem promissores, a proporção daqueles que não responderam ao tratamento foi de cerca de 25% [5]. Em particular, há grandes esperanças para os novos inibidores de pontos de controlo que visam a molécula de superfície PD-1. A inibição da via PD-1 também promove a luta contra as células cancerosas, mas parece ter efeitos secundários ligeiramente menos perigosos do que o CTLA-4. Um estudo de 2012 com o inibidor nivolumab PD-1 foi encorajador [6]. Cerca de um quarto dos doentes com cancro de pele avançado responderam ao tratamento.

A gestão dos efeitos secundários é um desafio

A expansão das áreas de indicação é acompanhada por um aumento dos doentes com eventos adversos associados à imunoterapia (IRAE) [7]. Estes são diferentes dos efeitos secundários relacionados com a quimioterapia. Alopecia, vómitos, alterações do hemograma e infecções são raros, mas vários fenómenos auto-imunes podem ocorrer [7]. Por conseguinte, os doentes oncológicos que apresentem novos sintomas deste tipo devem contactar o seu oncologista. Se necessário, a imunoterapia deve ser interrompida , e em caso de efeitos secundários graves e inesperados, deve ser feito um relatório ao Centro de Farmacovigilância [7]. A severidade do IRAE e implicações associadas para a continuação da terapia é avaliada usando os Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos (CTCAE), que classifica o IRAE em suave (grau 1-2), moderado (grau 3) e severo (grau 3). 3) e pesado (grau 4) Efeitos secundários [8–10]. O IRAE pode levar a várias alterações cutâneas que se assemelham aos padrões clássicos de doenças dermatológicas (por exemplo, vasculite, pênfigo, síndrome de Stevens-Johnson) e causar uma exacerbação de uma doença de pele auto-imune pré-existente. Nas exacerbações da psoríase, o problema é que a terapia com o anticorpo anti-interleucina-17 secukinumab, embora eficaz, está provavelmente associada à perda da resposta ao tumor [11].

Literatura:

1. Olah J: Actualização sobre imunoterapia em melanoma metastático. Dr. Judit Olah, Review and Updates, Melanoma, Congresso da EADV, Madrid, 11.10.2019.
2. Swissmedic, www.swissmedic.ch
3. Compêndio Suíço de Drogas, https://compendium.ch
4. Larkin JMG, et al: 5 anos de resultados de sobrevivência do ensaio CheckMate 067 fase III de nivolumab mais ipilimumab (NIVO1IPI) terapia combinada em melanoma avançado, Annals of Oncology 2019; 30: Suplemento 5,
5. Hodi FS, et al: Melhoria da sobrevivência com ipilimumab em doentes com melanoma metastático. N Engl J Med 2010; 363(8): 711-723.
6. Topalian SL, et al: Segurança, actividade, e correlatos imunitários de anticorpos anti-PD-1 no cancro. N Engl J Med 2012; 366(26): 2443-2454.
7. Gautschi O, et al: Update 2019: Side effects of oncological immunotherapies, Swiss Med Forum 2019; 19(0910): 159-163.
8. Haanen JBAG; Comité de Directrizes da ESMO. Gestão de toxicidades da imunoterapia: Directrizes de Prática Clínica da OMPE para diagnóstico, tratamento e acompanhamento. Ann Oncol 2017; 28(Suppl4): iv119-iv142.
9. Brahmer JR, et al; National Comprehensive Cancer Network. Gestão de Eventos Adversos Imuno-Relacionados em Pacientes Tratados com Terapia Inibidora de Pontos de Controlo Imune: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2018; 36(17): 1714-1768.
10. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD: Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018; 378(2): 158-168.
11. Esfahani K, Miller WH Jr: Reversão da Toxicidade Autoimune e Perda da Resposta ao Tumor pelo Bloqueio Interleukin-17. N Engl J Med 2017; 376(20): 1989-1991.

PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2020; 30(2): 32