Para além de Belimumab, outros produtos biológicos para o tratamento do LES brevemente disponíveis?

As opções terapêuticas hoje disponíveis permitem a escolha de uma estratégia terapêutica individualizada. Para além dos imunossupressores covvencionais, os produtos biológicos estão a tornar-se cada vez mais importantes. Belimumab tem sido aprovado há vários anos como um suplemento à terapia padrão. De acordo com os dados clínicos actuais, há uma boa hipótese de mais anticorpos monoclonais poderem entrar no mercado num futuro próximo e contribuir para o arsenal de terapias específicas.

Nos últimos anos, houve mudanças não só no campo das opções terapêuticas, mas também no que diz respeito à classificação diagnóstica. Os critérios SLICC, que foram renovados em 2012, tinham maior sensibilidade (94% vs. 85%) mas menor especificidade (84% vs. 98%) em comparação com os critérios ACR da altura. Numa versão dos critérios de classificação publicada em 2019, os pontos fortes das duas abordagens foram combinados para que a importância diagnóstica pudesse ser aumentada [1]. Em comparação com as directrizes de diagnóstico anteriores, os novos critérios ACR/EULAR de 2019 diferem em particular nos três pontos seguintes (visão geral 1): 1. O resultado ANA positivo é obrigatório, 2. ponderação dos critérios (escala de pontos 2-10), O terceiro critério só se aplica se não houver melhor explicação.

Como exemplo de ponderação, o orador menciona que a lupus nephritis é avaliada como mais grave do que a leucopenia ou febre [2]. O facto de um critério só se aplicar se não houver melhor explicação refere-se, por exemplo, ao facto de que a artrite não conta como critério de LES se a artrite reumatóide tiver sido diagnosticada, explica a Dra. Florence Vallelian, Médica Chefe da Clínica e Policlínica de Medicina Interna do Hospital Universitário de Zurique e Chefe da Hora da Consulta de Inflamação.

Anifrolumab e obinutuzumab estão em fase de preparação

O belimumab de anticorpos monoclonais ^(Benlysta®) [11], que está disponível na Suíça para a indicação de LES desde 2012 e foi aprovado pelo sistema de seguro de saúde (SL), é dirigido contra o estimulador B-lymphocyte BLyS. “Este anticorpo é o primeiro medicamento aprovado para a terapia do LES e ao mesmo tempo o único aprovado biologicamente para esta doença”, diz o orador. O mecanismo de acção é que o belimumab atraca com BLyS, impedindo assim a sua ligação aos receptores das células B, que desempenham um papel importante na maturação dos linfócitos B, causando assim uma inibição das cascatas de sinalização, o que leva a uma redução das células B relevantes para a patogénese do LES. A aprovação do belimumab (Benlysta®) baseia-se nos dois estudos multicêntricos aleatórios fase III BLISS-52 e BLISS-76 [3,4]. Várias outras substâncias do campo da biologia estão actualmente em programas de ensaios clínicos para testar a sua eficácia e segurança [2]. O anifrolumab é um anticorpo monoclonal que visa o receptor de interferão do tipo I. Numa publicação publicada este ano no New England Journal of Medicine, foi demonstrada uma redução significativa da actividade da doença numa comparação placebo após um período de 48 semanas, em que o anifrolumab era administrado a intervalos de 4 semanas [5]. Além disso, o anticorpo monoclonal obinutuzumab dirigido contra o CD20 encontra-se actualmente na fase clínica II. Em comparação com o rituximab, esta biologia tem mostrado até agora um melhor perfil de efeitos secundários e um esgotamento mais eficaz das células B. Resta saber quais serão os resultados dos ensaios da fase III.

Uma das vantagens da terapia biológica é que pode reduzir ou substituir a utilização de corticosteróides orais, reduzindo os efeitos secundários dos esteróides que se sabe ocorrerem com a utilização a longo prazo. Existem também algumas descobertas empíricas recentes a este respeito. De acordo com um estudo populacional publicado em 2019, a utilização de corticosteróides orais em doentes com LES aumenta o risco cardiovascular, com o grau de risco a correlacionar com a duração da terapia com esteróides [6].

Lupus nephritis: Micofenolato mofetil como terapia de escolha

É indicada uma biopsia renal para avaliar o tipo de nefrite lupus e o grau de envolvimento (local vs. global) e actividade. As recomendações terapêuticas são baseadas na classificação histopatológica. As seguintes terapias imunossupressoras estão disponíveis como terapia de indução para a lupus nephritis: Micofenolato mofetil (MMF) ou ciclofosfamida intravenosa de baixa dose em combinação com glucocorticóides. De acordo com uma meta-análise publicada em 2010, a eficácia do micofenolato mofetil (MMF) é comparável ao tratamento com ciclofosfamida (CYC), mas o MMF tem um melhor perfil de efeito secundário e é, portanto, a opção de tratamento favorecida [7]. A terapia de manutenção mais comum é a azatioprina (AZA) ou MMF em combinação com esteróides de baixa dose. Desmond et al. 2017 conseguiram demonstrar a superioridade do MMF vs. AZA durante um período de 100 meses, confirmando uma descoberta anterior de Dooley et al. confirma [8,9]. “Em resumo, o micofenolato mofetil é a terapia de escolha no tratamento da nefrite lúpica tanto para a indução como para a manutenção”, resumiu o orador. Os biólogos estão também a desempenhar um papel cada vez mais importante para esta indicação. O estudo duplo-cego randomizado BLISS-LN (n=448) publicado em 2019 concluiu que o belimumab alcançou uma resposta renal significativamente melhor em doentes com LES com nefrite lúpica activa como um suplemento à terapia padrão em comparação com placebo durante um período de dois anos [2,9].

Mensagens Take-Home

• As inovações dos critérios ACR/EULAR de 2019 referem-se em particular aos seguintes pontos: os resultados positivos da ANA são considerados obrigatórios; os critérios são ponderados; um sintoma só conta como um critério se não tiver sido atribuído a outro diagnóstico.
• Em termos de opções de tratamento, os produtos biológicos estão a ganhar importância. Até agora, o anticorpo monoclonal IgG1 belimumab, que foi aprovado para o LES em 2012, é o único representante disponível deste grupo de medicamentos para esta indicação. O uso adicional de belimumab pode reduzir a terapia com esteróides orais e assim também os efeitos secundários associados ao tratamento com esteróides de longa duração.
• Actualmente, outras substâncias activas do campo da biologia estão a ser testadas em programas de ensaios clínicos, incluindo o anifrolumab (antagonista do receptor de interferão tipo I) e o obinutuzumab (anticorpo anti-CD20).

Fonte: ZDFT 2020

Literatura:

1. Aringer M, et al: 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Artrite e Reumatologia 2019; 71(9): 1400-1412.
2. Vallelian F: O que há de novo? Lúpus eritematoso sistémico. PD Dr. med. Florence Vallelian, Zürcher Dermatologische Fortbildungstage (ZDFT), 14./15.05.2020.
3. Furie R, et al: Um estudo fase III, randomizado e controlado por placebo de belimumab, um anticorpo monoclonal que inibe o estimulador linfocitário B, em doentes com lúpus eritematoso sistémico. Arthritis Rheum 2011; 63(12): 3918-3930.
4. Manzi S, et al: Effects of belimumab, a B linfocyte stimulator-specific inhibitor, on disease activity across multiple organ domains in patients with systemic lupus erythematosus: combined results from two phase III trials. Ann Rheum Dis 2012; 71(11): 1833-1838.
5. Morand EF, et al: Ensaio de Anifrolumab em Lúpus Eritematoso Sistémico Activo. N Engl J Med 2020; 382: 211-221.
6. Li L, et al: Risk of Cardiovascular Disease Associated with the Use of Glucocorticoids in Patients with Incident Systemic Lupus Erytematosus: A Population-based Study. Resumo número 2781; ACR Nov 2019, https://acrabstracts.org/abstract/risk-of-cardiovascular-disease-associated-with-the-use-of-glucocorticoids-in-patients-with-incident-systemic-lupus-erytematosus-a-population-based-study/
7. Lee YH, et al: Induction and maintenance therapy for lupus nephritis: a systematic review and meta-analysis. Lúpus 2010; 19(6): 703-710.
8. Yap DYH, et al: Dados a longo prazo sobre as crises de doença em doentes com nefrite lupus proliferativa nos últimos anos. J Rheumatol 2017; 44(9): 1375-1383.
9. Dooley MA, et al: Micofenolato versus azatioprina como terapia de manutenção para a nefrite do lúpus. N Engl J Med 2011; 365(20): 1886-1895.
10. “GSK anuncia resultados positivos no estudo da fase 3 de Benlysta em doentes com lupus nephritis”, GSK, Comunicado de imprensa, 18 de Dezembro de 2019.
11. Guia de assuntos ^Benlysta®, www.compendium.ch, último acesso 30.07.2020

PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2020; 30(4): 32-34