Progresso da terapia com JAKi e diagnóstico precoce

O tratamento da espondilite anquilosante (EA) tem como principal objetivo a utilização de medicação anti-inflamatória para aliviar a dor e prevenir o desenvolvimento de anquilose [1]. Nesta entrevista, o Prof. Dr. Denis Poddubnyy, da Charité em Berlim, dá-lhe uma visão dos desafios e dos avanços na gestão da terapia da EA.

A EA é uma doença inflamatória crónica que se manifesta principalmente nas articulações sacro-ilíacas (SIJ) e na coluna vertebral [2]. As pessoas afectadas sofrem de dores inflamatórias nas costas e podem ter restrições de mobilidade à medida que a doença progride [2]. Com os inibidores do TNF (TNFi), os inibidores da interleucina-17 (IL-17i) e os inibidores da Janus quinase (JAKi), já existem fármacos eficazes que podem contrariar a inflamação e a progressão das alterações estruturais [3, 4]. Poddubnyy explica como o estabelecimento de inibidores da Janus quinase (JAKi) e o diagnóstico precoce da EA podem melhorar ainda mais o resultado do tratamento dos doentes.

Prof. Dr. Denis Poddubnyy, Diretor de Reumatologia, Charité Universitätsmedizin Berlin, Alemanha

DIAGNÓSTICO

Quais são atualmente os maiores desafios no diagnóstico da EA?

Apesar de uma melhoria constante, o diagnóstico continua a demorar muito tempo a ser efectuado. Há cerca de 20 anos, o atraso médio no diagnóstico na Europa era ainda de cerca de 10 anos, ao passo que atualmente é de cerca de 5-6 anos. No entanto, é ainda muito longo. Na maioria dos casos, o diagnóstico tardio deve-se ao facto de as pessoas com EA serem encaminhadas demasiado tarde para os reumatologistas. O primeiro ponto de contacto dos doentes com dores nas costas é frequentemente o seu médico de família ou cirurgião ortopédico. Deve lembrar-se que a inflamação também pode estar por detrás da dor. Especialmente quando a dor crónica nas costas ocorre em jovens com menos de 40 anos e tem características inflamatórias, deve ser esclarecida por um reumatologista. As características inflamatórias incluem, por exemplo, dores nas costas que pioram em repouso, ocorrem durante a noite e são acompanhadas de rigidez matinal nas costas.

Além disso, não existem parâmetros de diagnóstico absolutamente fiáveis. A lombalgia inflamatória também pode ocorrer em doentes com doenças degenerativas. Para além disso, algumas alterações na imagem de raios X ou na ressonância magnética podem ser inespecíficas. Isto aplica-se, em particular, ao edema da medula óssea na SIJ, um sintoma central da sacroiliíte ativa. O edema da medula óssea também pode ocorrer como reação a uma sobrecarga mecânica, como acontece nas mulheres após o parto. Para distinguir o edema induzido mecanicamente do edema inflamatório típico da medula óssea, a localização na articulação é relevante. Uma localização central na articulação é pouco específica, enquanto as alterações estruturais, como as erosões, são típicas da EA. Há uma necessidade não satisfeita na formação de reumatologistas e ortopedistas para diferenciar entre problemas mecânicos e inflamatórios na imagiologia – isto melhoraria significativamente o diagnóstico.

Porque é que é importante fazer um diagnóstico precoce e preciso da EA?

Uma curta duração dos sintomas no início da terapêutica está associada a uma boa resposta à terapêutica. Em primeiro lugar, evita a centralização da dor. Como resultado, os doentes podem obter resultados terapêuticos muito bons através da inibição da inflamação e, possivelmente, ficar completamente livres de sintomas e inflamação. Em segundo lugar, evita-se a progressão estrutural. Quanto mais cedo for iniciado o controlo da atividade inflamatória, maior será a probabilidade de evitar uma anquilose pronunciada e, consequentemente, danos estruturais irreversíveis e limitações funcionais. Por conseguinte, quanto mais cedo tratarmos, melhor, porque o diagnóstico precoce também anda de mãos dadas com o tratamento precoce.

Na prática clínica diária, faz a distinção entre doentes com espondiloartrite axial (EA) radiográfica, ou seja, EA, e não radiográfica?

Esta distinção não é relevante para a prática clínica quotidiana. Faço o diagnóstico “axSpA” e anoto também “espondilite anquilosante” e “AS” para que toda a gente possa compreender. O conceito de axSpA não radiográfica é importante quando os doentes não apresentam alterações estruturais pronunciadas. Neste caso, é preciso ter muito cuidado, uma vez que, na ausência de alterações estruturais, a especificidade das alterações inflamatórias activas do edema da medula óssea diminui. O edema da medula óssea na ausência de alterações estruturais é quase sempre menos específico do que o edema da medula óssea no contexto de alterações estruturais. As alterações estruturais provocadas pela axSpA tendem a aparecer numa fase inicial da doença. A imagiologia transversal, como a RM ou a TC, pode detectá-las muito bem, razão pela qual a imagiologia desempenha um papel tão importante no diagnóstico e na interpretação das alterações inflamatórias activas.

GESTÃO E CONTROLO

Como é que envolve os seus doentes nas decisões de tratamento e na definição dos objectivos do tratamento?

É muito importante que os doentes compreendam a doença que têm e o que pretendemos alcançar. Deve ser-lhes explicado que a EA é uma doença inflamatória crónica e que as nossas medidas se destinam a manter a inflamação sob controlo e a manter a função física. Para tal, tanto os médicos como os doentes têm de ser activos. Os médicos dão medicação e conselhos, enquanto os doentes devem contribuir, por exemplo, fazendo exercícios regulares de fisioterapia, mantendo-se activos e não fumando. Estes são factores importantes que podem contribuir para o sucesso da terapia e para a manutenção a longo prazo do desempenho e da funcionalidade.

Na sua opinião, quais são as recomendações mais importantes e os desafios específicos no acompanhamento de doentes com EA?

A monitorização depende essencialmente do grau de atividade da doença. O bem-estar dos doentes é importante na prática clínica quotidiana. Para o normalizar, são utilizadas determinadas pontuações que desempenham um papel tanto nos estudos clínicos como na prática clínica quotidiana. O BASDAI* foi utilizado durante muito tempo, mas atualmente recomenda-se o ASDAS*. Para além do BASDAI, o ASDAS inclui também uma avaliação global da atividade da doença por parte do doente. Também realizo o BASFI* com os meus doentes cerca de duas vezes por ano para verificar as restrições funcionais e para ver se as restrições de movimento estão a piorar. No entanto, o controlo da progressão estrutural não está firmemente prescrito. Isto deve-se ao facto de não haver consequências práticas. Se vir que um doente desenvolveu dois novos sindesmófitos nos últimos anos, a minha abordagem de tratamento não se alteraria. Para evitar futuras sindesmófitos e anquiloses, a atividade da doença deve ser mantida sob controlo. Isto corresponde a um BASDAI <4 ou ASDAS <2,1, no melhor dos casos <1,3.

Qual é o seu objetivo de tratamento? E existem parâmetros específicos que sejam particularmente relevantes do ponto de vista clínico para atingir o seu objetivo?

No caso da EA, o nosso objetivo é claramente conseguir a remissão. A remissão é definida como a ausência de sintomas e de inflamação (valor ASDAS <1,3), o que é hoje em dia um objetivo perfeitamente alcançável. Se a remissão não puder ser alcançada por várias razões, o objetivo é minimizar a atividade da doença. Um ASDAS <2,1 continua a ser aceitável. Se o valor for superior a este, deve sempre verificar porque é que não está a atingir o objetivo da terapia. Será realmente porque a atividade inflamatória não está sob controlo? Ou existem outras razões para a dor e para a incapacidade de conseguir um controlo aceitável dos sintomas?

TRATAMENTO

Na sua experiência, qual é a maior necessidade não satisfeita no tratamento da EA?

Deveríamos analisar particularmente os doentes que estão a ser tratados com uma terapia anti-inflamatória provavelmente eficaz, mas que ainda não atingem os nossos objectivos terapêuticos. Pode haver várias razões para a fraca resposta. Em primeiro lugar, há doentes que não respondem biológica ou imunologicamente à terapêutica. No entanto, em doentes com EA, isto representa apenas cerca de 5-10% de todos os que não respondem. Em segundo lugar, há doentes que não respondem devido a sensibilização central. Isto coloca um problema muito maior na prática clínica diária, uma vez que a sensibilização central pode levar ao desenvolvimento de uma síndrome de dor crónica. Ainda não é claro como resolver este problema. Devido à diversidade de não respondedores, os doentes devem ser inspeccionados de perto para determinar se é mais adequada uma mudança na terapêutica ou uma escalada da terapêutica. Se houver indícios de sensibilização central, como dor em grandes áreas do corpo, é necessário recorrer às medidas atualmente disponíveis na medicina da dor. Isto requer um tratamento complexo, não apenas medicação, e representa uma das maiores e mais relevantes necessidades não satisfeitas nesta área.

Qual a importância de um rápido início de ação no tratamento da EA?

Muitas vezes, os doentes só nos procuram depois de sofrerem de dores durante meses ou anos. Recordamos que o tempo médio até ao diagnóstico é de 5-6 anos. Um mês, mais ou menos, desempenha um papel menos importante na evolução da doença. É muito mais importante diagnosticar a doença o mais cedo possível.

Estiveram envolvidos no programa Upadacitinib desde o início. Qual é a sua experiência com os JAKi em geral e com o upadacitinib no tratamento da EA?

Há apenas 7-8 anos, ainda nos perguntávamos se os JAKi tinham algum efeito na inflamação da EA. Nessa altura, já existiam vários medicamentos, como os inibidores da IL-6, que eram promissores mas que falharam nos ensaios clínicos. Seguiram-se os primeiros ensaios de fase 2 com o tofacitinib e o filgotinib e, mais tarde, com o upadacitinib, todos eles demonstrando uma clara superioridade em relação ao placebo. Estudos sobre análises de expressão genética mostraram então que os JAKi podem atingir uma inibição muito ampla das vias de sinalização inflamatória. O bloqueio de várias vias de sinalização determina muito provavelmente a eficácia dos JAKi na EA. Dispomos agora de uma nova classe de substâncias que é tão eficaz no domínio músculo-esquelético como os produtos biológicos estabelecidos. Atualmente, sabe-se que o TNFi, a IL-17i ou o JAKi podem ser utilizados para a inflamação axial, mostrando todos uma eficácia comparável. No entanto, existem diferenças nas manifestações extra-músculo-esqueléticas. Existem dados robustos para o TNFi na uveíte, e os IL-17i são muito fortes na pele. Então, que nicho ocupam os JAKi? Para mim, parece que os JAKi seguem o padrão dos TNFi, com eficácia nas manifestações músculo-esqueléticas e extra-músculo-esqueléticas. Por exemplo, vários JAKi já foram autorizados para doenças inflamatórias crónicas do intestino. Estão agora também disponíveis novos dados sobre a artrite psoriática e a uveíte. Por exemplo, foi demonstrado que os doentes tratados com upadacitinib têm uma probabilidade significativamente menor de desenvolver uveíte em comparação com o placebo. Penso que nos próximos anos teremos mais clareza e que o JAKi também entrará nas recomendações de tratamento.

UPADACITINIB

Com base no programa clínico SELECT-AXIS [2, 5-7] e a sua experiência os pontos fortes do upadacitinib no tratamento da EA? Qual é a importância de demonstrar uma eficácia consistente em diferentes populações de doentes?

O programa começou com um estudo bastante pequeno que incluía apenas doentes com axSpA radiológica, ou seja, EA, que não tinham sido previamente tratados com produtos biológicos. Os doentes após falha de TNFi ou de produtos biológicos foram também incluídos num estudo de acompanhamento. Em todos os estudos, o upadacitinib foi claramente superior ao placebo no que respeita aos parâmetros. Gostaria de salientar, em particular, a boa eficácia mesmo após o fracasso dos produtos biológicos. Nos doentes que não respondem suficientemente aos medicamentos biológicos, é muitas vezes difícil obter uma boa resposta após a mudança de terapêutica. O upadacitinib produziu resultados convincentes neste grupo de doentes, com uma eficácia semelhante à dos doentes bio-industriais. Trata-se de uma situação única no sector da AS. Os aspectos de segurança do estudo também foram importantes, uma vez que ainda existe uma grande discussão sobre a segurança dos JAKi. No entanto, não houve novas preocupações em termos de segurança e, no início dos estudos, não registámos praticamente nenhum acontecimento que pudesse ter causado agitação, como acontecimentos cardiovasculares graves ou casos de cancro.

A RMN foi desenvolvida no âmbito do programa SELECT AXIS [8] e demonstrou consistentemente melhorias nos valores SPARCC* para a coluna vertebral e SIJ. Qual é a importância dos resultados da RM para além do cumprimento de parâmetros clínicos como o ASAS e o ASDAS?

Nos estudos clínicos, a imagiologia é um excelente indicador do efeito anti-inflamatório objetivável dos medicamentos. Se se verificar uma forte redução da atividade inflamatória na articulação intervertebral e na coluna vertebral com uma determinada terapia, como o upadacitinib, então sabemos que o medicamento está a funcionar. Isto também reduz todos os sintomas associados à inflamação. Mostra também que é muito provável que a progressão das alterações estruturais, nomeadamente na coluna vertebral, seja inibida. Se a inflamação for mantida permanentemente sob controlo, não há razão para o desenvolvimento de novos sindesmófitos. Assim, os JAKi têm provavelmente um efeito semelhante ao dos TNFi, por exemplo, na progressão radiográfica. Já foi demonstrado que a inibição da progressão radiográfica ocorre – embora com um atraso – se a inflamação for controlada de forma permanente.

Que lugar ocupa o upadacitinib no seu algoritmo de tratamento para doentes com EA?

De acordo com as recomendações actuais, os produtos biológicos são geralmente recomendados como terapia de primeira linha após a falha dos anti-inflamatórios não esteróides. No entanto, nada impede os médicos de utilizarem também JAKi, por exemplo upadacitinib, como terapêutica de primeira linha para a EA. É igualmente importante ter em conta a forma como o medicamento é administrado. Os produtos biológicos são sempre administrados sob a forma de injecções e há pessoas que preferem claramente os comprimidos às injecções. Nas situações em que uma forma de dosagem oral é claramente preferida ou em que não existe alternativa, as substâncias orais, como o upadacitinib, estão em primeiro lugar.

Conclusão

Em resumo, um diagnóstico precoce, mas também correto, é muito importante. Por isso, apelo a todos os médicos para que examinem os jovens com lombalgias inflamatórias para detetar a presença de EA. Uma vez feito o diagnóstico, devemos tentar controlar a atividade inflamatória por todos os meios. Isto não só leva ao controlo dos sintomas, como também previne a progressão estrutural a longo prazo.

CAIXA 1: Os factos mais importantes resumidos na entrevista com o Prof. Dr. Poddubnyy

Em média, a EA só é diagnosticada na Europa após 5-6 anos de doença.
No entanto, é necessário um diagnóstico precoce para evitar a centralização da dor e a progressão da anquilose.
A imagiologia transversal com recurso a RM ou TC é relevante para o diagnóstico e interpretação de alterações inflamatórias activas.
Determinadas pontuações, como o ASDAS ou o BASFI, são utilizadas para normalizar a avaliação do peso da doença.
O objetivo do tratamento é a remissão ou, pelo menos, uma baixa atividade da doença, de modo a evitar a formação de anquiloses.
No tratamento da axSpA (AS) radiográfica, para além dos TNFi e IL-17i, os JAKi, por exemplo Upadacitinib, é utilizado.
Uma das maiores necessidades ainda não satisfeitas no tratamento da EA é a abordagem correcta dos doentes que não respondem devido à sensibilização central.
Os JAKi, como o upadacitinib, provocam uma inibição muito ampla das vias de sinalização inflamatória, razão pela qual são altamente eficazes na EA.
Os resultados do programa SELECT-AXIS são convincentes no que diz respeito à eficácia do upadacitinib, mesmo em doentes com EA com insucesso de biológicos anteriores e bons resultados de segurança [2, 5-7].
Os dados de RMN indicam uma inibição da progressão estrutural com upadacitinib [8].

*ASAS: Assessment in Spondylo Arthritis international Society; ASDAS: Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; BASFI: Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; JAKi: Janus Kinase Inhibitor; Si joints: articulações sacroilíacas; SPARCC: Spondyloarthritis Research Consortium of Canada.

Breve informação sobre o Rinvoq®.

Este artigo foi produzido com o apoio financeiro da AbbVie AG, Alte Steinhauserstrasse 14, Cham.

CH-RNQR-230084 09/2023

Este artigo foi publicado em alemão.

Literatura

1 Smolen, J.S., et al, Treating spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis, to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis, 2014. 73(1): p. 6-16.
2 Kiltz, U., et al, Effect of Upadacitinib on Quality of Life and Work Productivity in Active Non-radiographic Axial Spondyloarthritis: Results From Randomised Phase 3 Trial SELECT-AXIS 2. Rheumatol Ther, 2023. 10(4): p. 887-899.
3 Sieper, J. e D. Poddubnyy, Axial spondyloarthritis. Lancet, 2017. 390(10089): p. 73-84.
4 Ramiro, S., et al, Recomendações da ASAS-EULAR para a gestão da espondiloartrite axial: atualização de 2022. Ann Rheum Dis, 2023. 82(1): p. 19-34.
5 Deodhar, A., et al, Upadacitinib for the treatment of active non-radiographic axial spondyloarthritis (SELECT-AXIS 2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 2022. 400(10349): p. 369-379.
6 Deodhar, A., et al, Upadacitinib na Espondilite Anquilosante Ativa: Resultados de 1 ano do Estudo SELECT-AXIS 1 duplamente cego, controlado por placebo e extensão de rótulo aberto. Arthritis Rheumatol, 2021 Jul 1. doi: 10.1002/art.4191.
7. van der Heijde, D., et al, Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial. The Lancet, 2019. 394(10214): p. 2108-2117.
8. van der Heijde, D., et al, Efficacy and safety of upadacitinib for active ankylosing spondylitis refractory to biological therapy: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Ann Rheum Dis, 2022. 81(11): p. 1515-1523.