Os inibidores PCSK9 evolocumab e alirocumab podem ser usados com sucesso para baixar o colesterol LDL, como mostram grandes estudos de resultados. Se a anti-inflamação pode também reduzir profilaticamente o risco cardiovascular foi investigada em estudos como o JUPITER e o CANTOS.
Ninguém passa completamente pela vida sem aterosclerose. A soma dos factores de risco determina a rapidez com que ocorre o primeiro enfarte do miocárdio fatal ou não fatal e a rapidez com que o segundo enfarte do miocárdio se segue ao primeiro. Um factor de risco central que pode ser influenciado é o aumento do colesterol LDL. Tanto na prevenção primária como na secundária, existe uma associação quase linear entre a redução do colesterol LDL conseguida e o risco cardiovascular. O risco cardiovascular é menor quanto mais baixo o LDL pode ser diminuído, com valores de LDL de 1,8 mmol/l (70 mg/dl) a serem alcançáveis em estudos com estatinas, informou o Prof. Christian Müller, MD, Chefe de Investigação Clínica e Cardiologia em Internamento, Hospital Universitário de Basileia. Se é possível reduzir ainda mais o risco cardiovascular quando o LDL é adicionalmente reduzido com inibidores PCSK9 foi investigado em dois grandes estudos de resultados.
Um conceito terapêutico inspirado na biologia
Estudos em portadores de mutações de perda de funções do gene PCSK9 mostraram não só baixos níveis de LDL mas também um baixo risco de enfarte do miocárdio. A molécula PCSK9 tem a propriedade desfavorável de se ligar ao receptor LDL na membrana da célula hepática e, após a sua internalização na célula, de certa forma arrastando-a com ela até à sua morte. Os inibidores PCSK9 são anticorpos monoclonais que impedem a ligação do PCSK9 aos receptores LDL e degradam os receptores ligados. Os inibidores PCSK9 aumentam assim o número de receptores LDL nas células hepáticas, aumentam a degradação do LDL e diminuem o nível de LDL em circulação. A eficácia clínica e segurança do inibidor evolocumab PCSK9 (subcutaneous 140 mg cada quinzena ou 420 mg uma vez por mês para além da terapia com estatina) foi testado no ensaio aleatório, controlado por placebo, duplo-cego FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) em 27 564 pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica (81,1% dos quais tinham doença arterial coronária estável após enfarte do miocárdio). Evolocumab (Repatha®) baixou o colesterol LDL de forma muito eficiente (após 168 semanas valor médio LDL 0,8 mmol/l, com placebo 2,3 mmol/l). Houve uma redução significativa do parâmetro primário (evento cardiovascular grave) no prazo de três anos em comparação com o placebo (HR 0,85). A redução do risco absoluto foi de 2%. Não houve mais eventos adversos na comparação de placebo.
Reduzir o LDL e a mortalidade após a síndrome coronária aguda
O ensaio ODYSSEY OUTCOMES randomizado, controlado por placebo e duplo-cego incluiu 18.924 pacientes 1-12 meses após o enfarte agudo do miocárdio ou angina instável após o seu nível de colesterol LDL não ter descido abaixo de 1,8 mmol/l apesar da terapia com estatina de alta intensidade durante o período de rodagem [2]. Neste estudo, foi estabelecido um intervalo LDL alvo que correspondia aos níveis LDL de lactentes saudáveis (0,65 a 1,29 mmol/l), e a terapia foi titulada com alirocumab (Praluent®) (75 mg ou 150 mg subcutaneamente a cada quinzena). A especificação da gama alvo com titulação de dose significou que a redução persistente do colesterol LDL alcançada no estudo ODYSSEY foi ligeiramente menos pronunciada em comparação com o estudo FOURIER (após quatro anos de redução do LDL de 54,7% em comparação com o placebo). No que diz respeito ao parâmetro de estudo primário (evento cardiovascular grave), os mesmos resultados foram obtidos em ambos os estudos. Após quatro anos, o alirocumab conseguiu uma redução absoluta do risco de 1,6% (HR 0,85) em comparação com o placebo. Em contraste com o estudo FOURIER, também foi detectável uma redução da mortalidade por todas as causas com uma redução do risco absoluto de 0,6% (HR 0,85). Os eventos adversos não ocorreram mais frequentemente com alirocumab do que com placebo [2]. Quanto mais baixo melhor (até 0,8 mmol/l) – isto poderia aplicar-se ao colesterol LDL, concluiu o orador. O efeito preventivo alcançável pela inibição do PCSK9 (juntamente com a dieta e terapia intensiva com estatinas) em cinco anos consiste numa redução dos eventos cardiovasculares graves em 20% por redução do colesterol LDL de 1 mmol/l.
Profilaxia primária anti-inflamatória de eventos cardiovasculares
As reacções inflamatórias não só estão envolvidas na formação e crescimento de placas ateroscleróticas, como também aumentam a sua instabilidade com o risco de ruptura, trombose e enfarte. Os doentes que sofrem de um evento coronário agudo têm uma actividade inflamatória elevada com PCR elevada no sangue, relatou o Prof. Dr. François Mach, Divisão de Cardiologia, Hôpitaux Universitaires de Genève. As estatinas não só baixam o colesterol LDL, como também têm um efeito anti-inflamatório. Há dez anos atrás, foi publicado o estudo abrangente de prevenção primária JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [3]. Os participantes saudáveis do estudo (mulheres >60 anos, homens >50 anos) tinham elevado CRP de alta sensibilidade (≥2 mg/l) mas sem hiperlipidemia (LDL <3,4 mmol/l). Cada um dos 8901 participantes no estudo tomou 20 mg de rosuvastatina ou placebo diariamente. Em comparação com o placebo, a estatina reduziu a LDL em 50%, a hsCRP em 37% e o risco de eventos cardiovasculares em 44% para uma mediana de dois e um máximo de cinco anos. É provável que a combinação de redução de LDL e anti-inflamação tenha sido responsável pelo grande benefício profiláctico.
Profilaxia secundária anti-inflamatória de eventos cardiovasculares
O que pode ser alcançado através de pura anti-inflamação sem alterações lipídicas na profilaxia cardiovascular secundária foi investigado no ensaio CANTOS (Canakinumab Anti-inflamatory Thrombosis Outcomes Study) [4]. Os doentes com doença coronária estável após enfarte do miocárdio e com hsCRP elevado (≥2 mg/l) receberam injecções subcutâneas de canakinumab (em três doses diferentes) ou placebo em intervalos de três meses cada. O canakinumab biológico (Ilaris®) bloqueia a citocina pró-inflamatória IL-1β e é utilizado para tratar doenças auto-inflamatórias (por exemplo, artrite idiopática juvenil sistémica). Em comparação com placebo, o canakinumab reduziu mais a inflamação (37% maior redução do hsCRP na dose de 150 mg), mas não o colesterol LDL ou outros níveis lipídicos [4]. O efeito anti-inflamatório do canakinumab não só reduziu os eventos cardiovasculares graves (em 15% a 150 mg), mas também diminuiu a incidência de cancro, especialmente as mortes por cancro do pulmão. É possível que o bloqueador IL-1β seja utilizado em oncologia no futuro, mesmo antes de ser utilizado em doentes cardiovasculares, disse o orador.
Fonte: Reunião Anual Conjunta da Sociedade Suíça de Cardiologia, 6-8 de Junho de 2018, Basileia.
Literatura:
- Sabatine MS, et al: Evolocumab e resultados clínicos em doentes com doenças cardiovasculares. N Engl J Med 2017; 376: 1713-1722.
- Steg PG, et al: Avaliação dos resultados cardiovasculares após uma síndrome coronária aguda durante o tratamento com alirocumab – ODYSSEY OUTCOMES. Apresentado no Colégio Americano de Cardiologia 67ª Sessão Científica Anual, Orlando/FL, EUA, 10 de Março de 2018.
- Ridker PM, et al: Rosuvastatin para prevenir eventos vasculares em homens e mulheres com elevada proteína C-reactiva. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207.
- Ridker PM, et al: Terapia anti-inflamatória com canakinumab para a doença aterosclerótica. N Engl J Med 2017; 377: 1119-1131.
CARDIOVASC 2018; 17(4) – publicado 8/8/2018 (antes da impressão).
